Материал: Рекомендации рус ВТЭ у детей

побочных эффектов при применении низкомолекулярных гепаринов у пациентов детского возраста.

Лечение кровотечений, вызванных терапией низкомолекулярными гепаринами.

Эквимолярные концентрации протамин сульфата нейтрализуют анти-фактор IIа

активность, но лишь частично подавляют анти-Ха активность низкомолекулярных гепаринов. Однако при использовании экспериментальных животных моделей кровотечение, вызванное применением низкомолекулярных гепаринов, было полностью купировано введением протамина сульфата.

Количество протамина сульфата зависит от дозы введенного накануне низкомолекулярного гепарина.

Достаточно стабильный фармакокинетический профиль и невысокая частота побочных эффектов позволяют применять их в подавляющем большинстве случаев для лечения тромбозов у детей. Детям с резистентностью к терапии стандартными дозами низкомолекулярных гепаринов или нефракционированного гепарина (невозможностью достижения целевых значений АЧТВ или анти-Ха активности) рекомендуется исключить дефицит антитромбина.

Терапия антагонистами витамина К.

Антикоагулянтный эффект препаратов данной группы заключается в снижении активности плазменных витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX

и X).

При решении вопроса о применении антагонистов витамина К у детей необходимо взвесить плюсы и минусы данного вида терапии. Нестабильность фармакодинамики препарата, множественные лекарственные взаимодействия,

зависимость от диеты пациента требуют более тщательного контроля терапии и зачастую изменения дозы. Кроме того, в связи с отсутствием детских

46

дозировок, при низкой массе пациента, а также повышенной чувствительности ребенка к данным препаратам, возможно, возникнет необходимость в дроблении дозы препарата и даже его аптечной навеске.

Терапевтические интервалы. Для оценки антикоагулянтного эффекта антагонистов витамина К принято определять международное нормализованное отношение (МНО). Установлено, что генерация тромбина у детей, получающих терапию антагонистами витамина К, на 25% медленнее и ниже, чем у взрослых со сходным МНО. Это связано с тем, что до сих пор нет клинических исследований, которые бы оценили оптимальные диапазоны показателя МНО для детей. Таким образом, терапевтическим диапазоном у детей считается показатель 2,5 (2,0–3,0), для низкодозовой профилактики рекомендовано поддерживать МНО около 1,7 (1,5–1,9).

Доза–ответ. Стартовая доза варфарина у детей составляет 0,2 мг/кг массы тела с последующим переходом на поддерживающие дозы в соответствии с номограммами МНО (табл. 9). Было показано, что для поддержания целевого интервала МНО от 2,0 до 3,0 новорожденным требуется около 0,33 мг препарата, тогда как детям в возрасте 13–18 лет — около 0,09 мг варфарина на килограмм массы тела. У взрослых для поддержания МНО в пределах от 2,0 до

3,0 точная дозировка по массе тела не рассчитана, но варьирует от 0,04 до

0,08 мг/кг.

Мониторинг терапии. Контроль терапии антагонистами витамина К у детей достаточно сложен и требует частых лабораторных исследований и коррекции дозы. Только 10–20% детей могут безопасно получать терапию антагонистами витамина К при ежемесячном контроле МНО.

В аппаратах по измерению МНО в цельной крови используются различные методы определения времени от нанесения свежей капиллярной крови до образования в ней сгустка. Такие аппараты имеют проба специфичный

47

калибровочный код, который переводит полученный результат в МНО. Для работы с педиатрическими пациентами апробировано 2 таких аппарата:

CoaguChek S (Boehringer; Mannheim, Германия) и the ProTime Microcoagulation System (International Technidyne Corporation; Edison, Соединенные Штаты Америки). Показания обоих аппаратов коррелировали с данными МНО,

полученными из образцов венозной крови. К достоинствам относятся снижение травматизации вследствие исключения венепункций, уменьшение вынужденных пропусков школы и работы, а также портативность устройства.

Однако стоимость за одно исследование в данном случае значительно повышается по сравнению со стандартным обследованием венозной крови на коагулометре.

Таблица 9. Протокол применения пероральных антикоагулянтов у детей для поддержания международного нормализованного отношения, равного

2,0–3,0

Представлено с изменениями Michelson et al., 1995.

48

Побочные эффекты антагонистов витамина К. Главным осложнением терапии препаратами антагонистов витамина К являются кровотечения. Риск развития серьезных кровотечений у детей, получающих антагонисты витамина К по поводу имплантации механических сердечных клапанов, менее

3,2% на год лечения пациента. Частота кровотечений у некардиохирургических пациентов, получающих терапию варфарином, может достигать 12,2% случаев.

Очень редко при длительной терапии отмечаются такие побочные эффекты, как кальцификация трахеи, снижение костной плотности и выпадение волос.

У взрослых пациентов описаны случаи так называемых варфариновых некрозов,

связанных с резким падением активности в системе протеинов C и S. Мы считаем, что в случае возникновения некрозов кожи, слизистой оболочки у ребенка на фоне варфаринотерапии необходим незамедлительный перевод пациента на терапию низкомолекулярными гепаринами/нефракционированным гепарином с последующим определением активности протеинов С и S.

Лечение ассоциированных с антагонистами витамина К кровотечений. В случае повышения значения МНО до критических цифр (часто более 8,0) и отсутствия значимого кровотечения для коррекции гипокоагуляции возможно использование препаратов витамина К. В случае возникновения серьезных кровотечений может потребоваться трансфузия свежезамороженной плазмы,

введение препаратов активированного фактора VII свертывания или протромбинового комплекса. Мы считаем, что в случае острого кровотечения у ребенка на фоне передозировки варфарином наиболее обосновано применение препаратов протромбинового комплекса, содержащих протеин С, хорошо зарекомендовавших себя у взрослых пациентов.

Таким образом, детям, получающим терапию антагонистами витамина К,

рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг дозы препарата, в том числе и индивидуальными коагулометрами, определяя МНО. Целевое значение

49

МНО составляет 2,5 (диапазон от 2,0 до 3,0).

Другие антикоагулянты.

В небольшом количестве сообщений имеется опыт применения данапароида, гирудина, аргатробана, дабигатрана, апиксабана,

ривароксабана и фондапаринукса натрия у пациентов детского возраста.

Наибольшее количество данных на сегодняшний день получено по применению фондапаринукса натрия. Учитывая, что эти препараты не разрешены для применения у педиатрических пациентов, они по большей части применялись у детей с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. В

настоящее время проводятся клинические испытания по применению ривароксабана и дабигатрана у детей. Результаты данных исследований не опубликованы.

Рекомендации:

1.Терапевтическая доза нефракционированного гепарина должна быть подобрана в соответствии с уровнем анти-Ха активности в интервале

0,35–0,7 Ед/мл или значении АЧТВ, соответствующем данному диапазону. При подборе терапевтической дозы нефракционированного гепарина путем титрования протамина сульфата терапевтический диапазон будет составлять 0,2–0,4 Ед/мл. В начале терапии нефракционированным гепарином не рекомендуем применять болюсы более 75–100 Ед/кг. В случае наличия значимого риска кровотечения возможно уменьшение дозы болюса, а также отмена болюсного введения нефракционированного гепарина(уровень убедительности доказательства

С).

2.Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5–1,0 Ед/мл при

50