Материал: Рекомендации рус ВТЭ у детей

Длительность терапии в описанных случаях была неодинакова: начиная с периодических введений малых доз для поддержания проходимости устройств венозного доступа и заканчивая супертерапевтическими дозами при операциях на сердце и при гемодиализе. Данные варьируют от практически отсутствия гепарин-индуцированной тромбоцитопении в группе неотобранных гепаринизированных пациентов до 2,3% среди пациентов блоков интенсивной терапии. Для диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении необходим высокий уровень настороженности, так как у пациентов блоков интенсивной терапии, получающих терапию нефракционированным гепарином,

существует множество других причин для развития тромбоцитопении и/или тромбоза. Альтернативными, доступными на территории РФ, препаратами в случае развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении являются фондапаринукс, апиксабан, ривароксабан и дабигатран.

Лечение гепарин-индуцированных кровотечений. У детей в случае необходимости обычно достаточно прекратить инфузию нефракционированного гепарина. Это связано с достаточно быстрым клиренсом нефракционированного гепарина в организме. Для немедленного прекращения действия нефракционированного гепарина может быть введен протамин сульфат, быстро нейтрализующий нефракционированный гепарин.

Рекомендуемая доза протамина сульфат зависит от количества гепарина натрия,

полученного пациентом за последние 2 ч (табл. 6). Протамин сульфат может применяться в концентрации 10 мг/мл со скоростью введения, не превышающей

5 мг/мин. Риск развития реакций гиперчувствительности может быть повышен у пациентов с известными аллергическими проявлениями на рыбу или у тех, кто получал протамин сульфат или препараты инсулина, содержащие протамин.

Таблица 6. Подбор дозы протамина сульфат у детей*

41

* Максимальная доза составляет 50 мг. При разведении препарата в концентрации 10 мг/мл скорость введения не должна превышать 5 мг/мин. У пациентов с аллергией

на рыбные продукты, а также у тех, у кого наблюдались реакции гиперчувствительности на введение протамин содержащих препаратов инсулина, может развиться повторная реакция в ответ на введение протамина сульфат.

Низкомолекулярные гепарины.

Несмотря на недоказанную эффективность, низкомолекулярные гепарины быстро стали препаратами выбора, как в первичной профилактике, так и в терапии тромбоэмболии у пациентов детского возраста. Потенциальные преимущества применения низкомолекулярных гепаринов у пациентов детского возраста включают минимальные требования по мониторингу терапии, что особенно важно для пациентов с нестабильным или несостоятельным венозным доступом, низкую способность к взаимодействию с другими препаратами или продуктами питания, что выгодно отличает их от антагонистов витамина К,

более низкий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и,

возможно, остеопороза при длительном применении по сравнению с нефракционированными гепаринами. Однако предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении дозировок в зависимости от массы тела у пациентов детского возраста ниже, чем у взрослых, что может быть связано с особенностями связывания низкомолекулярных гепаринов с белками плазмы в организме ребенка.

В данных рекомендациях под термином низкомолекулярные гепарины мы понимаем целый ряд различных препаратов низкомолекулярных гепаринов.

Приведенные рекомендуемые дозировки также относятся к нескольким

препаратам. Однако большинство данных, говорящих в пользу использования

42

низкомолекулярных гепаринов в педиатрической практике, относятся к эноксапарину натрия.

Механизм действия. Антикоагулянтные и антитромботические эффекты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов реализуются за счет связывания препаратов с антитромбином III и ускорением процесса торможения активности фактора свертывания крови Ха и тромбина. У низкомолекулярных гепаринов соотношение активности против фактора Xa и активности против фактора IIa составляет примерно 3:1. Основные отличия механизма действия низкомолекулярных гепаринов от нефракционированного гепарина представлены в табл. 7. В исследованиях in vitro при одинаковых концентрациях низкомолекулярных гепаринов у взрослых и пациентов детского возраста наблюдалась одинаковая генерация тромбина. Однако при концентрации низкомолекулярных гепаринов, равной 0,25 Ед/мл, генерация тромбина практически у половины новорожденных медленнее и меньше, чем у взрослых. Эти особенности объясняются сниженным потреблением протромбина.

Терапевтические диапазоны. Терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов для лечения пациентов детского возраста экстраполированы из взрослой практики и базируются на определении анти-Ха активности.

Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5–1,0 Ед/мл при определении в образце, забранном через 4–6 ч после подкожной инъекции препарата.

Дозы. Педиатрические дозы, необходимые для достижения терапевтических интервалов анти-Ха активности, принятых у взрослых, разработаны для таких препаратов, как эноксапарин натрия, ревипарин натрия, тинзапарин натрия и далтепарин натрия (табл. 8).

43

Таблица 7. Отличия механизма действия низкомолекулярных гепаринов от

нефракционированного гепарина

Таблица 8. Дозы низкомолекулярных гепаринов, применяемые у детей

Доза далтепарина натрия используемые у детей (вне зависимости от возраста), Ед/кг каждые

24 ч**

44

*В 1 мг эноксапарина натрия — 110 анти-Ха Ед/мг.

**В 1 мг далтепарина натрия — 100 анти-Ха Ед/мг±SD.

Вбольшинстве случаев пик анти-Ха активности наблюдается через 4–6 ч после подкожного введения препарата. Дозы, представленные в исследованиях наиболее предпочтительны для достижения терапевтического интервала, однако было отмечено, что поддерживающие дозы могут варьировать, что определяет необходимость рутинного контроля анти-Ха активности при терапии низкомолекулярными гепаринами у пациентов детского возраста.

Новорожденные с массой тела менее 5 кг или младше 2–3 мес нуждаются в более высоких дозах из расчета на 1 кг массы тела вследствие повышенного объема распределения препарата. Другими объяснениями повышенной потребности маленьких детей в препарате могут быть возрастные особенности фармакокинетики и/или снижение антикоагулянтной активности низкомолекулярных гепаринов в связи с меньшей концентрацией антитромбина в плазме.

Не рекомендуется рутинное применение низкомолекулярных гепаринов путем внутривенной инфузии, однако в некоторых случаях (например, при недостаточности подкожно-жирового слоя и наличии постоянного венозного доступа) возможно рассмотреть вариант применения низкомолекулярных гепаринов путем длительной инфузии под контролем анти-Ха активности.

Побочные эффекты. По последним данным, частота крупных кровотечений у детей на фоне терапии эноксапарином натрия не превышает 3%, в то время как незначительные кровотечения могут отмечаться у 23% детей. При применении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов крупные кровотечения отмечаются не более чем в 1% случаев, а незначительные — в 3%. Отсутствуют данные по частоте развития остеопороза, гепарин-индуцированной

тромбоцитопении, каких-либо реакций гиперчувствительности или иных

45