боли в животе. В наблюдениях Н. Д. Савенковой и А. В. Папаяна (1997) абдоминальный болевой синдром развивается у 23,5 % детей с гипоальбуминемией менее 15 г/л, а мигрирующие рожеподобные эритемы у 33,3 %, тромботические эпизоды у 12,5 %, ОПН у 3,3% детей с той же выраженностью гипоальбуминемии, тогда как нефротический гиповолемический шок отмечен лишь при уровне белка в сыворотке менее 10 г/л (у 5%). По мере схождения отеков становится все заметнее уменьшение массы скелетных мышц.
Артериальное кровяное давление обычно нормальное, лишь у до10% детей может быть кратковременная артериальная гипертензия. Уровень альбумина в сыворотке крови у таких детей менее 10 г/л.
Содержание общего белка в плазме (сыворотке) крови снижено иногда до 40 г/л.
Особенно резко снижена концентрация альбуминов и g-глобулина, тогда как уровень a2-глобулинов повышен, т. е. наблюдается резкая диспротеинемия. Сыворотка крови имеет молочный цвет, в ней находят высокий уровень липидов, холестерина, фибриногена. Уровень азотистых шлаков крови, как правило, нормальный, а содержание калия и натрия снижено. СОЭ резко увеличена (до 50–70 мм/час).
Ренальная симптоматика — олигурия с высокой относительной плотностью (1,026–1,030) мочи и выраженная протеинурия. При исследовании клубочковой фильтрации по эндогенному креатинину получают нормальные и даже повышенные показатели, но это ложное впечатление. Если учесть степень протеинурии, то клубочковая фильтрация при МИНС всегда снижена.
Клиническая картина, течение и исход НС, осложнившего диффузный гломерулонефрит, отличаются от клиники МИНС.
Мочевой синдром при МИНС слагается из следующих симптомов:
1.протеинурия,
2.олигурия с высокой относительной плотностью мочи,
3.цилиндрурия.
Протеинурия при МИНС, как правило, селективная, т. е. в моче находят белки плазмы крови с молекулярной массой менее 85 000 (альбумин и его полимеры, преальбумины, сидерофилин, гаптоглобин, трансферрин, a1- и b- глобулины, a1- и a2-гликопротеины и др.). В большинстве случаев у детей с селективной протеинурией прогноз лучше, и они чувствительны к терапии глюкокортикоидами. В генезе протеинурии имеет значение и нарушение реабсорбции белка в почечных канальцах. Неселективная протеинурия, когда в моче есть много крупномолекулярных белков, как правило, следствие фибропластического процесса, склероза, т. е. для МИНС нехарактерна.
Напомним, что у здорового ребенка старше 4 лет в суточной моче может быть до 100–150 мг белка.
Олигурия связана с гиповолемией, гиперальдостеронизмом, поражением канальцев. Из-за протеинурии относительная плотность мочи увеличена, достигает 1,040. Высока активность в крови больных и АДГ.Иногда при НС отмечается массивная лейкоцитурия, обусловленная иммунопатологическим процессом в почках. Лейкоцитурия чаще кратковременная и не связана с бактериальной инфекцией, т. е. пиелонефритом. Частота выявления лейкоцитурий и эритроцитурий при МИНС по данным разных авторов не превышает 10%.
При большом количестве белка в моче он может свернуться еще в канальцах, принимая их форму; на этот слепок наслаивается жироперерожденный почечный эпителий — так образуются гиалиновые, зернистые и восковые цилиндры.
Отеки. Массивная и длительная альбуминурия у больного с НС в конце концов неизбежно вызывает гипопротеинемию, так как потери белка превышают интенсивность его синтеза. Гипопротеинемия ведет к нарушению старлингова равновесия между гидродинамическим, фильтрационным и коллоидно-осмотическим давлением. Это приводит к преобладанию оттока жидкости из артериального русла над притоком. Отеки начинают появляться, когда уровень альбумина снижается ниже 27 г/л плазмы и развиваются всегда, если гипоальбуминемия достигает 18 г/л.В патогенезе отеков важную роль играет и вторичный гиперальдостеронизм, типичный для НС. В результате его в организме задерживается натрий, а следовательно, и вода, хотя в крови имеется гипонатриемия.
Гипопротеинемия. Основной причиной гипопротеинемии у больных с НС являются большие потери альбуминов с мочой и перемещение их в ткани. Кроме того, имеют значение повышенный катаболизм альбуминов, нарушение белоксинтезирующей функции печени. Уменьшение содержания g-глобулинов в крови больных прежде всего с нарушением их синтеза.Гипоальбуминемия и гиповолемия, дефицит антикоагулянтов — антитромбина III и протеинов С и S, гиперфибриногенемия, гиперлипидемия создают угрозу для тромботических нарушений у больных МИНС.
Гиперлипидемия. Некоторые авторы связывают увеличение уровня липопротеинов низкой и очень низкой плотности, холестерина и липидов (свободные жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды и др.) при НС с нарушением функции печени, другие объясняют это явление понижением функции щитовидной железы. В связи с тем, что внутривенное введение раствора альбумина препятствует нарастанию гиперхолестеринемии, предполагают, что увеличение уровня холестерина в крови происходит компенсаторно вследствие уменьшения содержания альбуминов. Поскольку липидемию в эксперименте можно получить после перевязки мочеточников,
высказывают мысль о том, что гиперхолестеринемия и липидемия при МИНС имеют почечное происхождение и зависят от повреждения интермедиарного обмена в ферментной системе канальцев. В генезе гиперлипидемии имеет значение также низкий уровень в крови лецитинхолестеринацетилтрансферазы, в больших количествах выделяющейся с мочой, и низкая активность липопротеидлипазы. При МИНС обычно диагностируют IIа и IIб типы гиперлипидемий.
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция) обусловлены нарушением функции почек, а также метаболизма витамина D.
Нарушения обмена железа и микроэлементов с низкими уровнями в крови как железа, так и цинка, меди, кобальта определяют в значительной степени склонность таких больных к анемиям, трофическим расстройствам кожи, задержке роста, а возможно — иммунодефицитам.
Вязкость крови при МИНС повышена за счет гиперлипидемии, повышенной адгезивности тромбоцитов. В то же время уровни факторов свертывания крови (прокоагулянтов) и антисвертывания (антитромбин III, протеины С и S) снижены, что и объясняет сравнительно низкую частоту декомпенсированного ДВС-синдрома при МИНС.
Инфекции — прежде одно из очень частых осложнений МИНС. Особенно часто были перитониты, которые в большинстве случаев вызывались пневмококками, но в 25–50% случаев — кишечной палочкой.
Лечение
Тактика лечения:
·достижение полной или частичной ремиссии;
·ликвидация экстраренальных симптомов (АГ, отеки) и осложнений (электролитные нарушения, инфекции, нефротический криз).
·замедление прогрессирования ХБП и отдаление ее терминальной стадии (диализ, трансплантация почки);
Немедикаментозное лечение: Режим:
Немедикаментозное лечение:
·режим III;
·постельный при тяжелом состоянии пациента и наличии осложнений
·дозированная физическая активность по 30 минут 5 раз в неделю.
·отказ от курения;
·отказ от алкоголя;
Диета:
·сбалансированная, адекватное введение белка (1,5-2г/кг), калораж по возрасту;
·при наличии отеков и АГ – ограничение употребления натрия хлорид (поваренной соли) < 1-2г/сут;
·мониторинг уровня протеинурии по тест–полоскам 1 раз в 1-2 недели,
регулярное измерение АД.
·при нарастании протеинурии (рецидиве) определение
протеин/креатининового коэффициента (для расчета суточной протеинурии) и коррекция иммуносупрессивной терапии; · при резистентности к проводимой иммуносупрессивной терапии
проведение повторной биопсии почки в условиях стационара.
Медикаментозное лечение:
При наличии персистирующей гломерулярной гематурии без/с протеинурией до 1г/сут показана нефропротективная терапия в виде антигипертензивных
препаратов из группы иАПФ или БРА [1] [УД-А].
Патогенетическая терапия хронического гломерулонефрита (нефротический синдром, хронический нефритический синдром) отличается в зависимости от морфологического варианта гломерулонефрита, поэтому правомочна только после проведения биопсии почки, верификации морфологического диагноза и должна продолжаться в амбулаторных условиях.
Терапия незначительных гломерулярных нарушений. Этот морфологический вариант (гломерулонефрит с минимальными изменениями – ГНМИ) встречается в 10-20% биопсии при НС у взрослых, тогда как у детей является причиной НС в 80% случаев. Поэтому, если в детской практике проведение биопсии почки требуется лишь при стероид-резистентности, тогда как у взрослых проведение биопсии почки требуется уже в дебюте НС.
Лечение дебюта. Метилпреднизолон 0,6-0,8мг/кг/сут или преднизолон 0,5- 1мг/кг/сут (максимальные суточные дозы 64 и 80мг, соответственно) в течение 6-8 недель (предпочтительнее длительное назначение до 12-16 недель) в виде однократного приема в утреннее время, после приема завтрака (Уровень 1В). По достижению полной или частичной ремиссии – снижение дозы преднизолона на 5 мг каждые 3-4 дня до достижения дозы преднизолона 20-30мг/сут. Последующие 2-3 месяца прием преднизолона в альтернирующем режиме, т.е. через день с постепенным снижением дозы по 5мг каждые 1-2 недели, до достижения 10мг (Уровень 2В). Последующее снижение дозы по 2,5мг каждые 1- 2 недели при альтернирующей схеме приема до полной отмены [4-6].
Более быстрое снижение дозы преднизолона возможно при появлении нежелательных явлений стероидной терапии.
Пациенты, не достигшие полной или частичной ремиссии после приема полной дозы в течение 16 недель определяются как стероид-резистентные и требуют комбинированной терапии циклоспорином-А и минимальной дозой преднизолона 0,15-0,2мг/кг/сут [5, 7-9] [УД-А].
Лечение рецидива. У 50-75% пациентов, ответивших на стероидную терапию встречаются рецидивы. При рецидиве назначается Преднизолон в дозе 60 максимум 80мг/сут в течение 4-х недель с последующим снижением по 5 мг каждые 3-5 дней до полной отмены в течение 1-2 мес [7, 8].
При частых (3 и более в течение 1 года) рецидивах или стероид-зависимой (рецидив на фоне приема стероидов) форме используется комбинированная терапия: низкие дозы преднизолона 0,15-0,20мг/кг/сут + один из следующих групп препарат: алкилирующие агенты (циклофосфамид), антиметаболиты (микофеноловая кислота, мофетила микофенолат), ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин-А или Такролимус) [10] [УД-А].
Циклофосфамид 2мг/кг/сут, внутрь в течение 8-12 нед, под контролем числа лейкоцитов (не менее 3 х 10 9/л) + профилактика геморрагического цистита
(месна) [10, 11].
Циклоспорин-А микроэмульсионная форма в дозе 3мг/кг/сут, внутрь в 2 приема, не микроэмульсионная форма в дозе 4-5мг/кг/сут, внутрь в 2 приема, при целевой С0 концентрации 100-200нг/мл в течение 18-24 месяцев и более (Уровень 2В). [8-11].
Микофеноловая кислота, внутрь в дозе 540-720мг х 2 раза или мофетила микофенолат внутрь в дозе 750-1000мг х 2 раза в день в течение 6-26 месяцев [8].
Ритуксимаб – химерическое моноклональное антитело, используется для лечения различных морфологических вариантов НС. Рекомендуется лишь при отсутствии эффекта от выше проведенной терапии. Назначается в дозе 375мг/м2 поверхности тела, 1 раз в неделю, всего №4, внутривенно, капельно после премедикации [УД-В].
Пациентам без противопоказаний к стероидной терапии назначается Метилпреднизолон или Преднизолон (Уровень 1А) в дозе 1мг/кг/сут (максимум 80мг/сут), внутрь. Длительность приема и начало снижения дозы зависят от скорости достижения полной или частичной ремиссии. Пациентам с сопутствующими заболеваниями (тяжелый остеопороз, диабет, ожирение) инициальную терапию мы рекомендуем начинать с комбинации (Уровень 2В) низкой дозы Преднизолона (0,15-0,20мг/кг/сут, максимум 15мг/сут) + Циклоспорин (2-4мг/кг/сут, разделенных на 2 приема) или Такролимус (4мг/сут, внутрь, разделенных на 2 приема). Целевой уровень концентрации С0 циклоспорина в сыворотке крови 100-175нг/мл, такролимуса 4-7нг/мл. [13-15].
При СКФ < 40мл/мин применение ингибиторов кальциневрина не рекомендуется по причине их нефротоксичности.
Для всех пациентов с ФСГС рекомендуется назначение нефропротективной терапии иАПФ или БРА (Уровень 1 В).
Иммуносупрессивная терапия монотерапию кортикостероидами, а при быстропрогрессирующем течении и находке полулуний при нефробиопсии требует проведения комбинированной иммуноспурессивной терапии кортикостероиды в дебюте в виде пульс-терапии 15мг/кг веса в/в капельно №3, затем внутрь в дозе 1мг/кг/сут 60 дней, затем 0,6мг/кг/сут 60 дней, затем 0,3мг/кг/сут 60дней + циклофосфамид 0,5мг/м2, в/в капельно ежемесячно в течение 6 месяцев. Во второй линии вместо циклофосфамида возможно применение микофеноловой кислоты или микофенолата мофетил Мофетила микофенолат (не забывать тератогенное действие и при планировании беременности отказаться от данной группы препаратов). [30-31].
Другие медикаменты:
·антациды или блокаторы протонной помпы при появлении гастроинтестинальных симптомов.
·карбонат кальция (250-500мг/сут) длительно необходим, если терапия преднизолоном продолжается более 3 месяцев [УД-В] [15].
·обычно нет необходимости коррекции гиперлипидемии у стероидчувствительных пациентов, так как она купируется после наступления ремиссии.
Артериальная гипертензия: иАПФ, блокаторы кальциевых каналов, β-блокаторы [18].
Гиповолемический шок бывает при назначении диуретиков, особенно когда имеется септицемия, диарея, рвота. Гиповолемический шок можно предположить при наличии разной интенсивности болей в животе, гипотензии, тахикардии, ознобе, в крови повышены уровни гематокрита, мочевины и мочевой кислоты. Восстанавливается путем срочных инфузий физиологических растворов из расчета 15-20мл/кг 20-30 минут, можно повторно. Инфузия 10% раствора альбумина (10мл/кг) или 20% раствора (0,5-1г/кг) при отсутствии эффекта после двух болюсов физ. раствора.