Материал: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГИНЕКОЛОГИИ 2019г

Гиперандрогения у женщин, сопровождающая синдром Иценко-Кушинга, вызывает развитие вирилизации, гирсутизма, нарушений менструального цикла, аменореи, бесплодия.

Диагностика основана на определении экскреции кортизола в суточной моче: повышение кортизола в 3–4 раза и более свидетельствует о достоверности диагноза синдрома или болезни Иценко–Кушинга; проводят малую дексаметазоновую пробу: в норме прием дексаметазона снижает уровень кортизола более чем в половину, а при синдроме Иценко-Кушинга снижения не происходит. Дифференциальную диагностику между болезнью и синдромом Иценко-Кушинга позволяет провести большая дексаметазоновая проба. При болезни Иценко-Кушинга прием дексаметазона приводит к снижению концентрации кортизола более чем в 2 раза от исходного; при синдроме снижения кортизола не происходит.

В моче повышено содержание 11-ОКС (11-оксикетостероидов) и снижено 17-КС. В крови гипокалиемия, увеличение количества гемоглобина, эритроцитов и холестерина. Для определения источника гиперкортицизма (двусторонняя гиперплазия надпочечников, аденома гипофиза, кортикостерома) проводится МРТ или КТ надпочечников и гипофиза, сцинтиграфия надпочечников. С целью диагностики осложнений синдрома ИценкоКушинга (остеопороза, компрессионных переломов позвонков, перелома ребер) проводится рентгенография и КТ позвоночника, грудной клетки. Биохимическое исследование показателей крови диагностирует электролитные нарушения, стероидный сахарный диабет и др.

Лечениебольных синдромом Иценко-Кушинга проводится в эндокринологическом стационаре. При этом заболевании клинические проявления гиперандрогении, нарушения менструального цикла и бесплодие отодвигаются на второй план гипергликемией, гипертензией, атрофией мышц, остеопопрозом и другими тяжелыми симптомами основного заболевания.

При ятрогенной (лекарственной) природе синдрома Иценко-Кушинга необходима постепенная отмена глюкокортикоидов и замена их на другие иммунодепрессанты. При эндогенной природе гиперкортицизма назначаются препараты, подавляющие стероидогенез (аминоглютетимид, митотан).

При наличии опухолевого поражения надпочечников, гипофиза, легких проводится хирургическое удаление новообразований, а при невозможности – одноили двусторонняя адреналэктомия (удаление надпочечника) или лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области. Лучевую терапию часто проводят в комбинации с хирургическим или медикаментозным лечением для усиления и закрепления эффекта.

Симптоматическое лечение при синдроме Иценко-Кушинга включает применение гипотензивных, мочегонных, сахароснижающих препаратов, сердечных гликозидов, биостимуляторов и иммуномодуляторов, антидепрессантов или седативных средств, витаминотерапию, лекарственную терапию остеопороза. Проводится компенсация белкового, минерального и углеводного обмена. Послеоперационное лечение пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью, перенесших адреналэктомию, состоит в постоянной заместительной гормональной терапии.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) –

вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, вызывающая ложный женский гермафродитизм; аутосомно-рецессивное заболевание, следствиеврожденного дефицита фермента 21-гидроскилазы, приводящего к нарушению синтеза стероидов в

надпочечниках на этапе превращения 17-ОН-прогестерона в дезоксикортизол (рис. 3). При этом увеличивается синтез 17-ОН-прогестерона и андрогенов (ДГЭА, ДГЭА-С, андростендиона, тестостерона). Избыточное выделение андрогенов надпочечниками тормозит выделение гонадотропинов, следствием чего является нарушение роста и созревания фолликулов в яичниках, со временем возможно формирование вторичных ПКЯ. Дефицит 21-гидроксиласы в большинстве случаев не полный (80%), а частичный, поэтому симптомов недостатка кортизола при врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) не наблюдается.

Рис. 3. Схема стероидогенеза в надпочечниках и яичниках и его нарушений при ВДКН.

Формы ВДКН (АГС):

1.Классическая– дефицит фермента значительный и синтез андрогенов начинается с 9-10 недели внутриутробного развития плода (ложный женский гермафродитизм).

2.Неклассическая – дефицит фермента проявляется в пубертатном или

постпубертатном периоде, как правило, после усиления гормональной функции надпочечников (адренархе, стресс, беременность, аборт). Частота неклассической формы ВДКН составляет от 0,3 до 3,7% в общей популяции.

Клиническая симптоматика.Классическая форма АГС сопровождается нарушением половой дифференцировки плода женского хромосомного пола. К 9-10 неделе эмбрионального развития гонады и внутренние половые органы уже имеют четкую дифференцировку по женскому типу, а наружные половые органы находятся в стадии формирования. Под влиянием избытка андрогенов происходит их чрезвычайно выраженная вирилизация: пенисообразный клитор, большие половые губы напоминают мошонку, урогенитальный синус не разделяется на уретру и влагалище, а персистирует и открывается под пенисообразным клитором (ложный женский гермафродитизм). При рождении иногда неправильно определяют пол ребенка. Гиперпродукция андрогенов во внутриутробном периоде вызывает гиперплазию коры надпочечников. Дети в врожденной формой ВДКН

являются пациентами эндокринологов, при своевременной диагностике производится хирургическая коррекция пола и дальнейшее развитие направляется по женскому типу.

Неклассические формы ВДКН характеризуются «стертой» вирилизацией. При пубертатной форме дефицит 21-гидроксилазы проявляется в периоде полового созревания, во время физиологического усиления функции надпочечников – за 2-3 года до наступления менархе. Менархе наступает поздно – в 15-16 лет, в дальнейшем менструации нерегулярные, с тенденцией к олигоменорее. В этом периоде более выражен гирсутизм: рост волос по белой линии живота, на верхней губе, внутренней поверхности бедер, но маскулинизация выражена меньше, чем при классической форме АГС. Кожа жирная, пористая, с множественными акне, обширными пятнами гиперпигментации. Влияние андрогенов сказывается и на телосложении: нерезко выраженные мужские пропорции тела с широкими плечами и узким тазом, укорочение конечностей. После появления гирсутизма развивается гипоплазия молочных желез.

При постпубертатной форме заболевания клинические симптомы манифестируют в репродуктивном возрасте, часто после самопроизвольного выкидыша на раннем сроке беременности, неразвивающейся беременности или аборта. Женщины отмечают нарушения менструального цикла по типу удлинения межменструальных промежутков, тенденцию к задержкам менструаций, скудные менструации. Гирсутизм выражен незначительно, фенотип и развитие молочных желез по женскому типу. Часто возникает невынашивание беременности на ранних сроках.

Диагностика. Помимо фенотипических и анамнестических данных, решающее значение имеют гормональные исследования. Отмечается повышение в сыворотке крови 17-ОН-прогестерона в несколько раз (более 2нг/мл), а также андрогенов – ДГЭА, ДГЭА-С, тестостерона. Определение этих показателей проводят до и после пробы с дексаметазоном

– снижение стероидов в крови и моче на 70-75% указывает на надпочечниковое происхождение гиперандрогении. Наиболее достоверной является проба с АКТГ (тетракозактид – синактен депо) – повышение 17-ОН-прогестерона после пробы в 5 раз и более указывает на дефицит 21-гидроксилазы. Генетические исследования на выявление мутаций гена CYP21 позволяют уточнить причину ВДКН.

При УЗИ гениталий определяются так называемые мультифолликулярные яичники, характеризующиеся наличием большого количества фолликулов различной степени зрелости, не достигающих преовуляторного размера, при этом размеры яичников могут быть несколько больше нормы, но, в отличие от СПКЯ, в них не увеличен объем стромы.

Дифференцировать неклассическую форму ВДКН необходимо с СПКЯ при нормальной массе тела, классическую – с гормонально-активными опухолями яичников и надпочечников, которые встречаются очень редко. Проводят УЗИ органов малого таза, МРТ или КТ брюшной полости (надпочечников) и малого таза (яичников). На наличие опухоли указывает отрицательная проба с дексаметазоном – уровень андрогенов в крови не изменяется, что указывает на их автономную продукцию опухолевой тканью, независимой от стимуляции АКТГ.

Лечение направлено на подавление продукции надпочечниковых андрогенов и восстановление функции яичников. Для подавления АКТГ на первом этапе назначается дексаметазон в дозе 0,25-0,75 мг/сут в зависимости от формы ВДКН на 4-6 мес под контролем за уровнем андрогенов в крови, УЗ признаками овуляции и характером менструального цикла.

При планировании беременности дополнительно назначаются гестагены (дюфастон

20 мг/сут или урожестан 200 мг/сут) с 16-го по 25-й дни менструального цикла. При ановуляции рекомендуется кломифен по стандартной схеме на фоне продолжающегося приема глюкокортикоидов. При наступлении беременности во избежание ее прерывания терапия глюкокортикоидами (метилпреднизолон) и гестагенами продолжается до 16-18 недели.

Если пациентка не планирует беременность, то вторым этапом терапии является лечение андрогензависимыхдерматопатий и нормализация менструального цикла, с этой целью назначаются КОК с антиандрогенным эффектом (диане-35, ярина, мидиана, джес, димиа).

При постпубертатной форме АГС, нерезко выраженных проявлениях гиперандрогении, при неустойчивом цикле и незаинтересованности в беременности гормональная терапия не показана.

Аменорея, обусловленная патологией щитовидной железы.

Аменорея тиреоидного генеза чаще обусловлена первичным или вторичным гипотиреозом. В условиях дефицита тиреоидных гормонов усиливается рост тиреотрофов, продуцирующих повышенное количество ТТГ, подавляется функция клеток гипофиза, вырабатывающих ЛГ, увеличивается соотношение ФСГ/ЛГ. Дальнейшее снижение уровня тиреоидных гормонов ведет к угнетению деятельности яичников, нарастанию дегенеративных изменений в них.

При субклинических и легких формах гипотиреоза наблюдается недостаточность лютеиновой фазы, при среднетяжелом и тяжелом гипотиреозе – аменорея. При гипотиреозе у детей возможны как преждевременное половое развитие, гак и его задержка.

Гипертиреоз может приводить к возрастанию базального уровня ЛГ, подавлению овуляторного пика гормонов, повышению реактивности гонад в ответ на действие ЛГ и ФСГ. Все эти факторы способствуют ановуляции и аменорее. В органах-мишенях при длительном гипертиреозе под влиянием избытка тиреоидных гормонов происходят изменения (фиброзная мастопатия, уменьшение матки, дегенеративные изменения гранулезного слоя в яичниках).

Симптомы легких форм гипо- и гипертиреоза неспецифичны. Больные могут долго и безуспешно лечиться у разных специалистов по поводу вегетососудистой дистонии, нейрообменно-эндокринного синдрома, аменореи неясного генеза.

Маточная форма аменореи.

Маточная форма аменореи наблюдается при воздействии повреждающих факторов на матку либо при врожденных пороках внутренних половых органов. Функциональные причины, приводящие к аменорее, связаны с травматическими повреждениями базального слоя эндометрия при частых и грубых выскабливаниях слизистой оболочки матки. В результате удаления базального слоя эндометрия возможно возникновение внутриматочных спаек – синдром Ашермана. Одной из причин внутриматочных спаек (синехий) является генитальный туберкулез. Синехии могут привести к частичному или полному заращению полости матки. При полном заращении полости матки наступает вторичная аменорея. Заращение полости матки в нижней трети или в области цервикального канала (атрезия цервикального канала) при нормальном функционировании эндометрия в верхних отделах приводит к развитиюложной аменореи, возникновениюгематометры. Обширные и плотные сращения становятся причиной

вторичной аменореи и вторичного бесплодия в результате окклюзии устьев маточных труб, препятствующей процессу оплодотворения. Присоединение инфекции при травмировании слизистой оболочки матки во время выскабливания также способствует образованию внутриматочных синехий. Спаечный процесс в полости матки может возникнуть после миомэктомии, метропластики, диагностических выскабливаний, электроконизации шейки матки, эндометрита, введения ВМК. Образование внутриматочных синехий в постменопаузе – физиологический процесс. Трофические нарушения травмированного эндометрия и вторичное выключение гипоталамической регуляции менструального цикла могут привести к раннему климаксу.

Согласно международной европейской классификации Ассоциации гинекологовэндоскопистов выделяется пять степеней синдрома. Первая степень синдрома Ашермана характеризуется наличием тонких и нежных внутриматочных синехий, которые легко разрушаются при контакте, свободными устьями фаллопиевых труб. При второй степени синдрома Ашермана выявляется плотная одиночная спайка, соединяющая изолированные части полости матки; синехия не разрушается при контакте с концом гистероскопа; устья маточных труб просматриваются. Возможен вариант локализации синехий в зоне внутреннего маточного зева при неизмененных верхних отделах полости матки.Третьей степени соответствует наличие плотных множественных синехий, соединяющих отдельные части полости матки, и односторонняя облитерация устья маточной трубы. При четвертой степени выявляются плотные обширные внутриматочные синехии, частичная окклюзия полости матки и устьев обеих труб. Пятая степень сочетает в себе обширные процессы фиброзирования и рубцевания эндометрия с явлениями I или II, III или IV степени синдрома Ашермана вплоть до полной облитерации полости матки.

Клиническая картина. При атрезии цервикального канала отмечается прекращение менструаций после аборта, диагностического выскабливания или других манипуляций. Формируется гематометра (скопление менструальных выделений в полости матки вследствие нарушения их оттока), сопровождающаяся циклическими болями, выраженность которых нарастает с течением времени. При забросе менструальной крови из полости матки через трубы в брюшную полость возрастает риск развития эндометриоза.

При внутриматочных синехиях, в отличие от атрезии цервикального канала, циклических болей пациентки не отмечают, в зависимости от выраженности поражения развивается гипоменструальный синдром или вторичная аменорея. При облитерации нижних отделов матки при функциональной сохранности эндометрия в ее верхних отделах, может отмечаться формирование гематометры. Значительно выраженные внутриматочные спайки при недостатке функционирующего эндометрия препятствуют имплантации плодного яйца; облитерация труб делает невозможным процесс оплодотворения. Поэтому внутриматочные синехии часто сопровождаются невынашиванием беременности или бесплодием. Кроме того, даже наличие слабо выраженных внутриматочных синехий нередко становится причиной неэффективности экстракорпорального оплодотворения.

Диагностика.У большинства женщин с синдромом Ашермана нарушению менструальной и репродуктивной функций предшествуют аборты, выскабливания эндометрия, другие внутриматочные манипуляции, перенесенный эндометрит. Данные гинекологического исследования при внутриматочных синехиях неспецифичны.

УЗИ малого таза при синдроме Ашерманамалоинформативно; эхоскопическая картина может быть представлена нечеткими конурами эндометрия, в случае гематометры– анили гипоэхогенным образованием в полости матки.