максимальной дозе препарата (100-150 мг) пациентку можно считать резистентной к кломифену и необходимо использовать другие методы стимуляции овуляции.
Стимуляция овуляции гонадотропинами – второй этап терапии у пациенток,
резистентных к кломифену. Гонадотропины являются прямыми стимуляторами овуляции, в настоящее время наиболее часто используется поколение рекомбинантных аналогов гонадотропинов, содержащих чистый ФСГ (пурегон, гонал Ф) или ЛГ (луверис), а также аналог ЛГ – хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). При использовании гонадотропинов повышены риски СГЯ, многоплодной беременности, поскольку нередко они вызывают созревание и овуляцию нескольких фолликулов. Терапия проводится под строгим трансвагинальным УЗ-мониторингом роста фолликулов для своевременного прекращения стимуляции, чтобы предотвратить СГЯ.
Начинают стимуляцию с дозы 50-100 МЕ рФСГ, вводят подкожно ежедневно, начиная со 2-го дня менструального цикла, при отсутствии доминантного фолликула (более 10 мм) на 5-6 день стимуляции дозу увеличивают на 50 МЕ, максимальная доза – 200 МЕ, длительность стимуляции не должна превышать 28 дней. При наличии хотя бы одного фолликула диаметром более 17 мм проводится инициация овуляции путем однократного внутримышечного введения ХГЧ в дозе 5-10 тыс. ЕД. После овуляции с целью поддержки желтого тела и полноценной секреторной трансформации эндометрияназначаются гестагены (дюфастон 20 мг/сут, утрожестан 200 мг/сут) в течение 10 дней.
Хирургический метод стимуляции овуляции – клиновидная резекция яичников
(клиновидное иссечение от ½ до 2/3 объема яичников с захватом гиперплазированной стромы) была предложена еще в 30-е годы XX века и была наиболее распространена до внедрения в практику кломифена. В настоящее время наряду с клиновидной резекцией широко внедрены и используются более щадящие методики хирургической стимуляции овуляции – каутеризация (дриллинг) яичников при помощи различных энергий (термо- /электро-/лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом.В
некоторых случаях проводитсяэндокоагуляция стромы по типу демедулляции –
выпаривание гиперплазированной стромы яичников монополярным электродом с максимальным сохранением коркового слоя. Эти операции, независимо от объема вмешательства, выполняются лапароскопическим доступом с использованием современного хирургического оборудования, противоспаечных барьеров, что значительно снижает риск развития спаечного процесса в малом тазу и последующего перитонеального бесплодия, чрезмерной карбонизации (ожога) ткани яичников, снижения овариального резерва.
Все методы хирургической стимуляции овуляции сводятся к максимальному удалению или разрушению андрогенсекретирующей стромы ПКЯ, в результате уменьшается продукция андрогенов, внегонадный синтез эстрона из тестостерона, нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде через 3-5 дней наблюдается менструальноподобная реакция, а через 2 недели – овуляция. Отсутствие овуляции в течение 2-3 менструальных циклов после операции требует назначения кломифена по стандартной схеме. Как правило, беременность наступает в течение 6-12 мес, в дальнейшем частота наступления беременности уменьшается.
При неэффективности перечисленных методов стимуляции овуляции с целью восстановления генеративной функции используются методы вспомогательной репродукции (ЭКО и др.), особенно у женщин старше 35 лет.
Лечение женщин, не планирующих беременность, направлено на восстановление менструального цикла, лечение гирсутизма и профилактику отдаленных последствий СПКЯ, ухудшающих качество жизни.
Лечение нарушений менструального цикла, гиперпластических процессов эндометрия(ГПЭ).Наиболее эффективна монотерапия комбинированными гормональными контрацептивами (КОК – комбинорованные оральные контрацептивы, трансдермальныйпластырь, вагинальное кольцо) и является первойлинией терапии нарушений менструального цикла, гирсутизма и акне. Эффективность контрацептивов обусловлена подавлением секреции ЛГ, чтоприводит к снижению продукции овариальных андрогенов; эстрогенныйкомпонент препаратов способствует повышению уровней ГСПГ, что, в своюочередь, способствует снижению уровней свободно циркулирующеготестостерона; прогестаген в составе некоторых контрацептивов (ярина, мидиана, диане-35, джес) может осуществлять конкурентное взаимодействие с 5аредуктазой на уровне рецепторов к андрогенам. Крометого, прогестиныснижают продукцию надпочечниковых андрогенов, по-видимому,за счет подавления продукции АКТГ.
При выявлении ГПЭ, подтвержденного гистологическим исследованием, проводится гормональная терапия, направленная на подавление гонадотропной функции гипофиза, фолликулогенеза в яичниках и снижение эндогенного синтеза половых стероидов, местное действие гормональных препаратов заключается в подавлении пролиферативных процессов в эндометрии и в конечном итоге приводит к развитию его атрофии. С этой целью назначаются эстроген-гестагенныепрогестины (ярина, мидиана, джес, нова-ринг и др.) в циклическом режиме длительно, прогестагены(дюфастон, утрожестан, норколут) в пролонгированном режиме (с 5-го по 25-й дни цикла) или агонисты ГнРГ(бусерелин-лонг, декапептил, люкрин-депо) в течение 6 мес. Гормональная терапия проводится на фоне коррекции метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии). В противном случае закономерны рецидивы ГПЭ и маточных кровотечений, что связано с ролью жировой ткани в стероидогенезе, а также гиперинсулинемии, которая усугубляет имеющиеся эндокринные нарушения при СПКЯ.
Лечение андрогензависимыхдерматопатий направлено на блокаду роста новых волос, но не стабилизирует их рост, поэтому оно наиболее эффективно, когда начинается в молодом возрасте и сочетается с косметическими методами (фотоэпиляция). Медикаментозное лечение проявлений гиперандрогении направлено на уменьшение продукции андрогенов, ускорение метаболизма тестостерона, блокаду андрогеновых рецепторов, подавление активности фермента 5α-редуктазы, вовлеченного в периферическую конверсию тестостерона в более активный дигидротестостерон.
С целью лечения гирсутизма и угревой сыпи наиболее часто используются КОК с антиандрогенным эффектом, подавляющие синтез ЛГ в гипофизе и, соответственно, андрогенов в яичниках и блокирующие рецепторы к тестостерону в волосяных фолликулах и сальных железах (ярина, мидиана, диане-35, джес). КОК назначаются в циклическом режиме:
21/7 – 21 день приема по 1 таблетке в сутки, затем 7-дневный перерыв (диане35, ярина, мидиана);
24/4 – 24 дня приема гормональноактивных таблеток с последующим 4- дневным приемом таблеток плацебо (джес).
Возможно назначение КОК и в пролонгированном режиме – 3-4 блистера подряд без перерывов (63-84 таблетки) либо джесфлэкс без перерывов до 120 дней, затем перерыв от 4 до 7 дней, затем курс повторяют.
При наличии противопоказаний или плохой переносимости КОК рекомендуютсяантиандрогенные препараты:спиронолактон 50-100 мг в день, ципротерона ацетат50-100 мг в день в циклическом или непрерывном режиме.
Выраженным антиандрогенным действием обладают агонисты ГнРГ(люкрин-депо, золадекс, бусерелин-депо и др.) благодаря способности оказыватьантигонадотропный эффект и подавлять ЛГ-индуцированный синтез андрогенов в яичниках. Эти препараты наиболее эффективны у пациенток с метаболическими нарушениями, а также при наличии сопутствующих гинекологических заболеваний (менометроррагии, эндометриоз, миома матки, ГПЭ). Высокая стоимость этих препаратов и побочные эффекты, вызванные эстрогенным дефицитом (приливы жара, сухость слизистых мочеполовой системы, снижение минеральной плотности костной ткани), ограничивают их широкое применение.
Синдром резистентных яичников. В редких случаях недостаточность яичников может быть обусловлена синдромом резистентных яичников (СРЯ; синдром Сэвиджа). У женщин моложе 35 лет отмечаются аменорея, бесплодие, микро- и макроскопически неизмененные яичники при высоком уровне гонадотропинов. Вторичные половые признаки развиты нормально.
Причины возникновения СРЯ не изучены; предполагается аутоиммунная природа данной патологии. Известно, что гипергонадотропная аменорея может сочетаться с аутоиммунными заболеваниями: болезнью Хашимото, миастенией, алопецией, тромбоцитопенической пурпурой, аутоиммунной гемолитической анемией. Резистентность яичников к высокому уровню гонадотропинов, возможно, связана с аномальностью молекулы ФСГ или отсутствием у гормона биологической активности. Большая роль отводится внутрияичниковым факторам, участвующим в регуляции функции яичников. Есть данные о влиянии ятрогенных факторов — радиорентгенотерапии, цитотоксичных препаратов, иммунодепрессантов, оперативных вмешательств на яичниках. Развитию резистентных яичников может способствовать поражение ткани яичника при туберкулезе, паротите, саркоидозе.
Клиническая симптоматика и диагностика. Начало заболевания большинство больных связывают со стрессом, тяжелыми вирусными инфекциями. Первая менструация, как правило, наступает своевременно, а через 5-10 лет развивается аменорея, но у 84% больных в последующем эпизодически бывают менструации. Беременности и роды отмечаются у 5% больных. Больные с СРЯ правильного телосложения, удовлетворительного питания, с хорошо развитыми вторичными половыми признаками. Периодически они ощущают приливы жара к голове.
При обследовании по тестам функциональной диагностики у них выявляются признаки гипофункции яичников: истончение слизистых оболочек вульвы и влагалища, слабоположительный феномен «зрачка», низкие показатели КПИ (от 0 до 25%). При гинекологическом исследовании, эхографии, лапароскопии матка и яичники несколько уменьшены. Большинство авторов считают, что диагноз СРЯ можно поставить только после лапароскопии и биопсии яичников с последующим гистологическим исследованием, при котором обнаруживаются примордиальные и преантральные фолликулы. При лапароскопии в яичниках видны просвечивающие фолликулы. Гормональные исследования свидетельствуют о высоком уровне ФСГ и ЛГ в плазме крови. Уровень пролактина
соответствует норме. Большую диагностическую ценность имеют гормональные пробы. Снижение уровня ФСГ при введении эстрогенов и повышение уровня ФСГ и ЛГ в ответ на введение люлиберина свидетельствуют о сохранности механизма обратной связи между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми стероидами.
Лечение СРЯ представляет большие трудности. При лечении гонадотропинами получены противоречивые данные. Одни авторы отмечали увеличение фолликулов и менструальноподобные выделения на фоне введения ФСГ и ЛГ, другие — лишь рост фолликулов (пустые фолликулы) без повышения уровня эстрогенов крови. Назначение эстрогенов основано на блокаде эндогенных гонадотропинов и последующем ребаундэффекте (эффект отражения). Кроме того, эстрогены увеличивают количество гонадотропных рецепторов в яичниках и, возможно, таким образом усиливают реакцию фолликулов на эндогенные гонадотропины. Восстановление генеративной функции возможно лишь с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО донорской яйцеклетки).
Синдром истощения яичников (СИЯ) – патологический симптомокомплекс, включающий вторичную аменорею, бесплодие, вегетососудистые нарушения у женщин моложе 38 лет с нормальной в прошлом менструальной и репродуктивной функцией.
Этиология и патогенез. Ведущей причиной считают хромосомные аномалии и аутоиммунные расстройства, выражающиеся в малых врожденных яичниках с дефицитом фолликулярного аппарата, пре- и постпубертатной деструкции зародышевых клеток, первичном поражении ЦНС и гипоталамической области. СИЯ – генерализованный аутоиммунный диатез. В возникновении СИЯ играет роль множество факторов, в анте- и постнатальном периоде приводящих к повреждению и замещению гонад соединительной тканью. Видимо, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (радиация, различные лекарственные препараты, голодание, гипо- и авитаминоз, вирус гриппа и краснухи) могут способствовать развитию СИЯ. У большинства больных неблагоприятные факторы действовали в период внутриутробного развития (гестоз, экстрагенитальная патология у матери). Начало заболевания часто связано с тяжелыми стрессовыми ситуациями, инфекционными заболеваниями. СИЯ может иметь наследственный характер: у 46% больных родственницы отмечали нарушение менструальной функции – олигоменорею, ранний климакс.
Клиническая картина. Началом заболевания считается аменорея или гипо-, опсо-, олигоменорея с последующей стойкой аменореей, которая сопровождается типичными для постменопаузы вегетативно-сосудистыми проявлениями — приливами, потливостью, слабостью, головной болью с нарушением трудоспособности. На фоне аменореи развиваются прогрессирующие атрофические процессы в молочных железах и половых органах. Больные с СИЯ правильного телосложения, удовлетворительного питания. Ожирение не характерно.
Диагностика основывается на данных анамнеза и клинической картине. Менархе своевременное, менструальная и репродуктивная функции не нарушаются в течение 10-20 лет. Пониженная функция яичников обусловливает выраженную стойкую гипоэстрогению: отрицательный симптом «зрачка», монофазную базальную температуру, низкие показатели КПИ (0—10%). Гормональные исследования также свидетельствуют о резком снижении функции яичников: уровень эстрадиола практически соответствует таковому у молодых женщин после овариоэктомии. Уровень гонадотропных гормонов (ФСГ и ЛГ) резко повышен. Активность пролактина в 2 раза ниже, чем у здоровых женщин.
Гинекологическое и дополнительные методы исследования обнаруживают уменьшение матки и яичников. При УЗИ, помимо уменьшения матки, отмечается резкое истончение ее слизистой оболочки матки при измерении М-Эха. При лапароскопии также обнаруживаются маленькие, «морщинистые» яичники желтоватого цвета; желтое тело отсутствует, фолликулы не просвечивают. Ценный диагностический признак – отсутствие фолликулярного аппарата, подтвержденное гистологическим исследованием биоптатов яичников.
Для углубленного изучения функционального состояния яичников используют гормональные пробы. Проба с циклическим назначением эстрогенов (I фаза) и гестагенов (II фаза) сопровождается менструальноподобной реакцией через 3-5 дней после завершения пробы и значительным улучшением общего состояния. Признаков органического поражения ЦНС нет.
Лечение больных с СИЯ направлено на профилактику и терапию эстрогендефицитных состояний – назначаются препараты для заместительной гормональной терапии (фемостон 2/10, климонорм, климен и др.). При бесплодии возможно только применение вспомогательной репродуктивной технологии – ЭКО с донорской яйцеклеткой. Стимуляция истощенного фолликулярного аппарата яичников нецелесообразна и небезразлична для здоровья женщины. Больным с СИЯ показана заместительная гормонотерапия до возраста естественной менопаузы.
Надпочечниковые формы аменореи.
Нарушения функции надпочечников, приводящие к изменениям менструальной функции, могут быть функциональными, анатомическими и врожденными. Больные с опухолью надпочечников лечатся у эндокринологов.
Синдром Иценко-Кушинга (гиперкортицизм) характеризуется избыточной выработкой гормонов надпочечниками – кортизола, андрогенов, что обусловливает характерную клиническую картину, напоминающую болезнь ИценкоКушинга, и приводит к нарушению менструального цикла. Синдром может быть следствием функциональных, органических изменений коры надпочечников, избыточной продукции АКТГ гипофизом, реже он обусловлен гормонально-активными злокачественными новообразованиями других органов (легких, тимуса, щитовидной железы, поджелудочной железы и др.), способных секретировать АКТГ-подобное вещество. В основе синдрома лежит избыточная продукция глюкокортикостероидов, что приводит к нарушению углеводного обмена и усилению метаболизма белков, особенно в мышечной и костной ткани.
Основные клинические проявления и их выраженность зависят от вида и гормональной активности опухоли надпочечника. Наиболее выражены ранние симптомы вирилизации и аменорея при глюкоандростероме. Обращает на себя внимание внешний вид больной: «лунообразное» лицо багрово-красного цвета, отложения жира в подкожной клетчатке в области шеи и плечевого пояса наряду с атрофией мускулатуры конечностей и мышц передней брюшной стенки. Кожа сухая, со склонностью к гиперкератозу, на коже живота, груди и бедер стрии багрово-цианотичного цвета, гиперпигментация кожи локтей и кожных складок. Резко выражена АГ, отмечается диффузный или системный остеопороз, приводящий к деформации и переломам костей, кифосколиозу и сколиозу, более выраженных в поясничном и грудном отделах позвоночника. За счет компрессии позвонков пациенты становятся сутулыми и меньше ростом. У детей с синдромом Иценко-Кушинга наблюдается отставание в росте, вызванное замедлением развития эпифизарных хрящей.