46. Вилучення цільового продукту: перелік стадій, їх характеристика.

Вилучення цільового продукту відбувається у декілька стадій: рідинна екстракція, осідання (кристалізація), хімічні перетворення, іонообмінна сорбція, сорбція макропористим сорбентом, екстрагування з твердої фази.

Для вилучення цільових продуктів ендометаболітов з концентрату мікробної біомаси її або обробляють будь-яким екстрагентом без руйнування клітин (екстракція петролейним ефіром біожиру з кормової біомаси дріжджів, витяг полієнових антибіотиків), або клітини руйнують будь-яким з методів, а потім екстрагують продукти.

Для руйнування (дезінтеграції) клітин застосовують цілий набір методів, які можна віднести до трьох основних груп: фізико-механічні, хімічні і ферментні методи. Всі процедури повинні бути досить жорсткими, щоб зруйнувати клітинну стінку, і в той же час досить м'якими, щоб виключити денатурацію або руйнування цільового продукту. А оскільки клітинні стінки у різних мікроорганізмів складаються з різних полімерів (іноді порівнянних або перевершують по міцності кращі сорти сталей), то ніякого універсального методу їх руйнування немає.

До фізичних методів належать: механічне пошкодження клітин шляхом їх розтирання із застосуванням кварцового піску або в дискових млинах, дроблення заморожених в рідкому азоті або в сухому льоді клітин; Екструдування (продавлювання) клітин під високим тиском (2-5 атм.) через вузьку щілину або отвір; газодекомпресійна дезінтеграція, заснована на створенні в камері високого тиску і швидким скиданням його, що призводить до розриву клітинних стінок; ультразвукова дезінтеграція.

Ферментні методи засновані на застосуванні літичних ферментів, що руйнують клітинну стінку: лізоциму.

Хімічні методи дезінтеграції засновані на гідролізі клітинної оболонки під впливом водних розчинів лугів, кислот, а так само під впливом різних детергентів (миючі засоби руйнують ліпідні шари клітинної стінки), інгібіторів синтезу оболонки клітини (деякі антибіотики).

Вибір методу дезінтеграції визначається метою роботи: для отримання внутрішньоклітинних ферментів найбільш прийнятні фізико-механічні способи; ферментні методи широко застосовують в наукових дослідженнях для виділення в цілості різних субклітинних структур (органел, мембран і т.д.), а так само для отримання протопластів. Застосування хімічних методів дезінтеграції мікроорганізмів веде до руйнування цілісності клітинних структур, інактивації ферментів і гідролізу багатьох продуктів. Тому хімічні методи зазвичай застосовують для отримання харчового білка і біожиру з дріжджів.

В результаті обробки клітинної біомаси по одному з методів дезінтеграції отримують гомогенат, що містить незруйновані клітини, оболонки зруйнованих клітин, обривки мембран, різні клітинні структури, які можуть бути відокремлені шляхом фільтрування. При цьому велика частина речовин-ендометаболітов переходить в культуральну рідину або розчин екстрагенту.

Подальше виділення і очищення цільових продуктів з культуральної рідини або екстрактів залежить від їх хімічної і фізичної природи.

Для вилучення таких сполук, як спирти, карбонільні сполуки, кислоти, їхні похідні, більшість антибіотиків, вітамінів, алкалоїдів, застосовують звичайні прийоми і методи, використовувані в хімічній технології (перегонку, випарювання, екстракцію, перекристалізацію, сублімацію та ін.)

Класи C і D: Чисті зони для здійснення менш критичних стадій виробництва стерильної продукції (при виробництві стерильної продукції, що допускає стерилізацію в первинній упаковці).

Класифікація чистих приміщень за організацією системи вентиляції: ламінарні (односпрямовані) та турбулентні (неодноспрямовані).

52. Способи стерилізації повітряних аерозолів.

53. Особливості конструкції фільтрів нера.

НЕРА фільтри призначені для високоефективної очистки повітря і стерилізуючої фільтрації в медичних установах, на підприємствах фармацевтичної промисловості, а також в чистих приміщеннях інших галузей промисловості, використовуються на третьому рівні очищення. Фільтри НЕРА складаються з корпусу, всередині якого покладений гафропакет.

Для запобігання з'єднання (злипання) сусідніх складок в гафропакеті, між ними прокладаються сепаратори з алюмінієвої фольги або сепаратори з клею-розплаву під час виготовлення фільтропакету. Корпус фільтра може бути виготовлений з алюмінієвого або нержавіючого профілю, МДФ, вологостійкої фанери. Фільтропакет герметизується.

Фільтр виготовлений з довгого листа волокнистого матеріалу (діаметр волокон 0,65-6,5 мікрон, відстань між ними 10-40 Мікрон), складеного гармошкою, а також корпусу з елементами, які утримують лист в складеному стані.

Ефективність HEPA-фільтрів оцінюють за кількістю частинок розміром до 0,06 мікрона на літр повітря, які викидаються назад в середовище після проходження фільтра.

HEPA-фільтри утворені системою волокон складної форми. Зазвичай використовуються склопластикові волокна з діаметром від 0,5 до 2 мкм. Основні фактори, що впливають на роботу - діаметр волокна і товщина фільтра. Повітряний простір між волокнами HEPA фільтра значно більше 0,3 мкм.

Характерною особливістю НЕРА-фільтрів є значний початковий опір (опір чистого фільтра) і, що особливо важливо, значний діапазон зміни опору фільтра. Особливістю використання НЕРА-фільтрів є те, що якщо чисте приміщення не одне, а їх декілька, і в кожному приміщенні використовуються фільтри різного класу або необхідні різні витрати припливного повітря, то опір гілок з цими фільтрами міняється не однаково. Це значить, що в процесі експлуатації чистих приміщень, навіть у попередньо відбалансованих гілках мережі, витрати повітря будуть все більше відрізнятися від потрібних. Для компенсації цього ефекту необхідно використовувати спеціальні заходи. На практиці часто використовують частотне регулювання обертів вентилятора. Але припливна установка з частотним регулюванням обертів вентилятора в мережі зі змінним опором здатна підтримувати тільки сумарну витрату повітря і тому може бути ефективна тільки для одиничного приміщення.

54. Обладнання систем підготовки вентиляційного повітря: функції, принципова апаратурна схема системи.

Системи кондиціонування і вентиляції повітря в приміщеннях забезпечують:

– виконання вимог до мікроклімату;

– подачу в приміщення потрібної кількості зовнішнього повітря;

– необхідну чистоту повітря залежно від призначення приміщення;

– видалення шкідливих речовин тощо.

Обладнання для підготовки вентиляційного повітря:

– Вентилятори (для забору та кондиціонування повітря);

– Панельна касета (фільтри класу G – грубої очистки) – перший рівень очищення

– Карманні касети (фільтри класу F – тонкої очистки) – другий рівень очищення

– НЕРА-фільтри (Фільтри високої ефективності) – третій рівень очищення

– Дифузори (вихрові, квадратні) – використовуються в турбулентно-вентильованих приміщеннях.

– Фільтро-вентиляційні модулі – використовуються в ламінарно-вентильованих приміщеннях

– Витяжні решітки.

Функції вентиляційного повітря у «чистих» приміщеннях:

• створення комфортного мікроклімату та забезпечення персоналу повітрям з достатньою концентрацією кисню;

• видалення часток та мікроорганізмів із чистого приміщення;

• створення перепаду тиску між приміщеннями різного класу чистоти.

Апаратурна схема підготовки вентиляційного повітря

55. Вид інформації, що міститься у пунктах аналітичного нормативного документа (анд) на лікарський засіб (лз).

Аналітична нормативна документація – це фармакопейні статті, матеріали щодо методів аналізу, а також інша аналітична документація, що дозволяє контролювати якість лікарського засобу.

Відповідно до наказу МОЗ України від 26.08.2005 р. № 426 за результатами експертизи матеріалів реєстраційного досьє Державний фармакологічний центр МОЗ України рекомендує до затвердження методи контролю лікарського засобу. Для затвердження методи контролю оформляються у форматі Аналітичної нормативної документація (АНД). АНД надається для кожної заявленої дози лікарського засобу.

АНД повинна включати розділи:

1. Склад лікарського засобу з зазначенням кількісних та якісних характеристик активних та допоміжних речовин;

2. Специфікації при випуску та протягом терміну придатності з зазначенням показників якості, їх допустимих меж та посилання на методи контролю;

3. Методи контролю лікарського засобу;

4. Макет графічного оформлення упаковки;

5. Упаковка (опис первинної і вторинної упаковки);

6. Умови зберігання;

Аналітична нормативна документація це:

• правовий документ, який містить вимоги та умови виробництва лікарського засобу:

• нормативно-технічний документ, який встановлює вимоги до лікарського засобу, його упаковки;

• нормативний документ, в якому визначено методи контролю якості лікарського засобу, вимоги до умов i терміну зберігання;

• нормативна документація, яка визначає методики проведення випробувань лікарського засобу, встановлює якісні та кількісні показники, їх допустимі межі, вимоги до його упаковки, маркування, умов зберігання, транспортування, терміну придатності тощо.

56. Принципи організації чистих приміщень, що застовується у виробництві стерильних лз.

Приміщення формуються за принципом оболонки. Слід конструювати таким чином аби приміщ відповідали операціям що проводяться. У чистих зонах усі відкриті поверхні мають бути гладенькими, непроникними і непошкодженими, щоб звести до мінімуму утворення і накопичення часток та мікроорг, та дозволити багаторазово застосовувати миючі та дез засоби.

Двері мають бути сконструйовані без поглиблень і зазорів, не бажаним є використ розсувних дверей. Підвісні стелі (легкі стелі касетні стелі панельні стелі)мають бути герметизовані з метою з метою запобігання контамінації з простору над ними. Всередині чистої зони допускається наявність однієї відкритої комунікації – газової магістралі.

Заборонено розташовувати раковини і зливники у приміщ класу А/Б, у ін приміщ між раковиною або стоком мають бути повітряні простори.

Стіни: Сендвіч-панелі; Панелі з одинарних листів, при чому листові матеріали виконані з металів в поєднанні з іншими речовинами

Підлоги Подвійна підлога – “фальшпідлога”; Наливні полімерні підлоги; Промислові лінолеуми;

Передаточні шлюзи - для персоналу та сировини й матеріалів

Кімнати для переодягання мають бути сконстуйовані як повітряні шлюзи.

Обоє дверей повітряного шлюзу не можуть бути відкриті одночасно, для цього існує спец блокувальна система. У приміщ з більш високим класом чистоти має здійсн підвищ тиск.

57. Показники, які контролюються в класифікованих приміщеннях.

• Значення швидкості однаправленого потоку повітря

• Величина перепаду тисків між чистими приміщеннями з різним класом чистоти

• Гранично допустимі концентрації частинок в повітрі

• Концентрації мікроорганізмів

• Вимоги до персоналу, обладнання, інженерн мереж

58. Основні вимоги, що мають враховуватися при проектуванні виробництва ін’єкційних препаратів, які випускаються в асептичних умовах.

Асептичні умови застосовують при використанні термолабільних компонентів в якості субстанції при в-ві ЛЗ.

Технологічні рішення мають до мінімуму зводити ризики забруднення стерильних поверхонь, у т.ч. перебування їх у відкритому стані, скрізь де можливо слід залучати автоматизовані системи мийки.

На етапі проектування необхідно продумати маршрути руху персоналу та переміщення матеріалів, виключити усі можливі рухи поруч з відкритою сировиною. Працівник або різні предмети не мають знаходитись між потоком стерильного повітря й стерильними поверхнями. Обов’язково має бути наявний повітряний шлюз між кімнатою переодягання та в-м приміщенням.

Після мийки компоненти повинні знаходитися принаймні у зоні Д. Збереження стерильних вихідних матеріалів і компонентів, якщо не передбачено стерелізацію або ультрафільтрацію на наступн стадіях процесу, - у зоні А, що знаходиться в оточенні середовища типу Б.

Приготув р-в, що протягом технолог. проц підлягають стерилізуючій фільтрації, має проводитись у зоні С. Якщо фільтрація не передбачена – повинно проводитися у зоні А, що знаходиться в оточенні середовища типу Б. Збереження і наповнення, приготованих у асептичних умовах продуктів, - у зоні А, що знаходиться в оточенні середовища типу Б.

Передача частково закритих контейнерів повинна, до завершення закупорювання, проводитись або - у зоні А, що знаходиться в оточенні середовища типу Б, або в гермет передаточних боксах – в зоні Б.

59. Основні вимоги, що мають враховуватися при проектуванні виробництва ін’єкційних препаратів, що проходять кінцеву стерилізацію?

Використовується як ряд стандартних способів та прийомів що спрямовані на зменшення контамінування на всіх етапах процесу, так і нестандартні прийоми:

60. Основні вимоги, що мають враховуватися при проектуванні виробництва препаратів до складу яких входять біологічні агенти, в тому числі патогенні.

Вимоги до такого роду в-ва встановлені у Додатку2 ГМР

Робота з живими клітинами має бути організована

61. Основні вимоги, що мають враховуватися при проектуванні виробництва таблетованих форм лз.

Залежно від характеру виконуваної роботи цехи поділяються на основні, допоміжні й підсобні.

В основних цехах займаються виготовленням основної продукції заводу (таблетковий, фітохімічний, мазевий та ін.).

Допоміжні цехи беруть участь у виробничій програмі підприємства і обслуговують основні цехи (ремонтні майстерні, паросиловий цех, лабораторії та ін.).

Підсобні цехи (підприємства) не мають прямого зв'язку з виробництвом, але їх продукція цілком або частково використовується виробництвом (картонажно-друкарський цех).

Види розташування машин і апаратів у цеху:

· цехове розташування;

· розміщення за технологічним процесом;

· змішане розташування.

Машини та апарати необхідно розташовувати таким чином, щоб за мінімальних витрат випуск готових лікарських препаратів був максимальним і здійснювався в короткі терміни. Для цього необхідно дотримувати певних умов:

· сировина, допоміжні матеріали, готові вироби мають руха- тися найкоротшим шляхом і в одному напрямі (зустрічні потоки у технологічному процесі неприпустимі);

· виробничі потоки не повинні заважати один одному.