Зворотний осмос (гіперфильтрация) — перехід розчинника (води) з розчину через напівпроникну мембрану під дією зовнішнього тиску. Надлишковий робочий тиск сольового розчину набагато більше осмотичного. Рушійною силою зворотного осмосу називають різницю тиску по обидві сторони мембрани. Зворотний осмос — дуже тонкий рівень фільтрації.
У залежності від якості води питної за використання цього методу може бути необхідна відповідна попередня підготовка. Для розділення застосовують мембрани двох типів:
Пористі — з розміром пір 10“3—10~4 мкм (1—10 А). Селективна проникність заснована на адсорбції молекул води поверхнею мембрани і її порами. При цьому утвориться сорбційний шар товщиною в декілька , десятків А. Молекули, що адсорбувалися переміщаються від одного центра адсорбції до іншого, не пропускаючи солі. У Росії випускаються ультрафільтраційні ацетатцелюлозні мембрани — УАМ 50 м, діаметр менше за 50 А, УАМ 100 м — 75 А, УАМ 150125 А, УАМ 200 м 175 А,
І УАМ 300-м — 2 50 А і УАМ 500 м — більше за 300 А.
Непористі дифузійні мембрани утворюють водневі зв’язки з молекулами води на поверхні контакту. Під дією надмірного тиску ці зв’язки розриваються, молекули води дифундують у протилежний бік мембрани, а на місця, що утворилися проникають наступні. Випускаються гіперфільтраційні ацетатцелюлозні мембрани МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифри в марці означають відсоток селективності.
Ультрафільтрація – процес мембранного розділення розчинів високомолекулярних зєднань під дією різниці тиску. Размер пор ультрафильтрационных мембраны варьируется от 0,01-0,1 мкм.
Електродіаліз. Механізм розділення з використанням елекродіалізу заснований на направленому русі іонів в поєднанні з селективною дією мембран під впливом постійного струму. В якості іонообмінних мембран застосовуються: катіонові – марки МК-40, аніонові марки МА-40. Випускаються електродіалізні установки ЕДУ-100 і ЕДУ-1000.
Раствор для разделения помещают в сосуд, разделенный перегородками из полупроницаемых мембран. Мембраны свободно пропускают раствор и задерживают ионы электролита. Используются два вида мембран: одни задерживают катионы, другие — анионы. Эти мембраны расположены поочередно и разделяют общий объем на множество полостей. Через ванну с раствором пропускают постоянный электрический ток, который приводит ионы растворенных солей в движение. Противоположно заряженные ионы движутся в противоположные стороны, но из-за того, что ванна заполнена препятствующими движению ионов мембранами, ионы задерживаются на ближайшей мембране, соответствующей их заряду, и остаются в полости между двумя мембранами.
Результатом такого «просеивания» ионов является изменение концентрации раствора между соседними парами мембран — между одной парой происходит её повышение, между соседними к этой паре — понижение.
Кратність повітрообміну визначається числом циклів повітрообміну в приміщенні в одиницю часу і є важливою характеристикою чистих приміщень класів В, С і D. Перші американські стандарти по чистим приміщенням містили конкретні рекомендації по кратності повітрообміну. Ці дані були перенесені і в інші норми і правила.
Наприклад, до 1997р. GMP ЄС рекомендували мінімальну кратність повітрообміну для зон В, С і D не менше 20 циклів/год. Новий додаток до GMP ЄС по виробництву стерильних лікарських засобів, що вступив в дію з 1997 р., не містить цього числа. Він лише говорить, що для зон В, С і D кратність повітрообміну повинна визначатися з урахуванням розміру приміщення, устаткування, яке в ньому знаходиться і персоналу.
Для гармонізації вимог GMP і МУ треба зауважити, що класу 1 відповідають зони класів — А, В; С — 2; D — 3.
В приміщення 4 класу чистоти подають повітря, що пройшло одну ступінь очищення на чарункових фільтрам ФЯВ, ФЯП.
В приміщення класу чистоти D подається повітря після двохстадійної (мінімальна кількість ступенів) очистки. В цьому випадку на першій ступені, використовують мішечні фільтри типу ФМ, чарункові — ФЯЛ або рулонні ФРІ І; на другій ступені—чарункові типу ФЯЛ, (ЛАШС), 4Ф, НЕРА, Треба зауважити, що фільтри ЛАИК в сучасній практиці використовуються достатньо рідко.
Очищення повітря, яке поступає в приміщення A/В та С класів — триступеневе (мінімальна кількість ступенів). На першій ступені використовують чарункові фільтри, на другій рулонні, на третій — ФЯЛ, (ЛАИК), 4Ф, НЕРА, ULPA.
Як було зазначено раніше, суттєву роль в проектуванні має вибір краності повітрообміну, яка по вимогам МУ складає для А/В — більше 40 об’ємів за годину, для другого (клас С) — 20 – 40; для третього (клас D) — 10. Необхідно прийняти до уваги, що запропонована кратність повітрообміну є орієнтовною, а не нормативною; вибір кратності повітрообміну у відповідності з настановою GMP ЄС по виробництву стерильних лікарських засобів, що вступили в дію з 1997 р., не містить цього числа. В настановах лише визначається, що для зон В, С і D кратність повітрообміну вибирається з урахуванням розміру приміщення, устаткування, яке в ньому знаходиться і присутності визначеної кількості працюючого персоналу.
Сучасна техніка чистих приміщень у багатьох випадках дозволяє забезпечувати потрібний клас чистоти при кратностях повітрообміну, значно менших, ніж 20. Конкретна цифра для кожного об'єкту визначається індивідуально.
Під час проектування системи підготовки води вирішуються питання вибору способу очистки. Сучасна практика виробництва орієнтована на застосування двох основних способів у відповідності з якими воду очищену отримують методом дистиляції (перегонки) або мембранного розділення демінералізованої води в дистиляційних апаратах різних конструкцій або в баромембранних апаратах.
Основними вузлами будь-якого дистиляційного апарату є випарник, конденсатор і збірник води очищеної. В основі способу перегонки покладене те, що вихідну воду заливають у випарник і нагрівають до кипіння. Відбувається фазове перетворення рідини в пару, при цьому водяні пари прямують в конденсатор, де конденсуються і у вигляді дистиляту поступають в приймач — збірник води очищеної. Такий спосіб вимагає витрат великої кількості енергії, тому в цей час на деяких заводах отримують воду, очищену методами розділення через мембрану.
Найчастіше в промисловому виробництві використовується спосіб очистки води дистиляцією, яка протягом тривалого часу зарекомендувала себе як надійний метод отримання води для ін’єкцій. Для підтвердження цього тезису потрібно відмітити, що Комісією Європейської Фармакопеї у 1999 році було прийняте рішення про затвердження дистиляції як єдиного методу (способу) для отримання води для ін'єкцій на відміну від методу зворотного осмосу який також застосовується для отримання води для ін’єкцій, оскільки при використанні даного методу існує висока доля ймовірності забруднення мембрани (хімічне або біологічне), порушення цілісності мембрани. Однак даний метод допускається для отримання води для ін’єкцій Фармакопеєю США.
Методом дистиляції отримують воду очищену, високо очищену (стерильну) та для ін’єкцій.
Воду для ін'єкцій "in bulk" одержують із води питної або води очищеної шляхом дистиляції на обладнанні, частини якого, що контактують із водою, виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу. Необхідне належне утримування і технічне обслуговування обладнання.
За європейською та британською фармакопеями воду для ін’єкцій також одержують за допомогою багатоступеневої дистиляції.
Принцип дії дистилятора: воду, що пройшла водопідготовку (в/п), поміщають у дистилятор, що складається з 3-хосновних вузлів: випарника, конденсатора та збірника. Випарник з водою нагрівають до кипіння. Пари води надходять у конденсатор, де вони скраплюються й у вигляді дистиляту надходять у збірник. Всі нелетучі домішки, що перебувають у вихідній воді, залишаються в дистиляторі. По способу нагріву всі дистилятори діляться на електричні та парові. Відомі дистилятори безперервної дії марокДЕ-1і ДЕ25 (Росія).
Метод однократної дистиляції неекономічний, тому що при його використанні великі енерговитрати на нагрівання й випар води (близько 3000 кДж на кг пари), а також витрати води на конденсацію пари (близько 8 л води 1 кг пари). Використання однократної дистиляції доцільно при малих потребах води - 10-20л/ч. Більше ефективним і економічним, у порівнянні зі звичайною дистиляцією, є високоефективні багатоколоночні дистилятори.
Основний принцип багатоколоночного дистиляційного апарата
полягає в тому, що різниця температур, що вимагається для переносу тепла (від першої колони до другої), отримується у вигляді пару з високою температурою при нагріванні першої колони. Пара, отримана в першій колоні, охолоджується в дистилят, даючи йому трохи підігріти працюючу при більш низькій температурі та тиску другу колону. Пара другої колони, у свою чергу, підігріває третю колону, що функціонує при атмосферному тиску. Таких колон може бути декілька (від 3 до 8). Тільки в останній колоні отримана пара вимагає для охолодження в дистилят типового охолоджувача з холодною водою.
Роботу зі стерильною продукцією необхідно проводити в зонах із підвищеним тиском, але в особливих зонах у точках локалізації патогенних мікроорганізмів має бути знижений тиск, що застосовується з метою ізоляції.
Якщо для роботи в асептичних умовах із матеріалами, що становлять особливий ризик (наприклад, патогенні мікроорганізми), використовують зони зі зниженим тиском або безпечні бокси, то вони мають знаходитися усередині чистої зони відповідного класу з підвищеним тиском. Такі перепади тиску слід чітко визначити та постійно контролювати з відповідним облаштуванням аварійної сигналізації.
ПІРОГЕНИ або пірогенні речовини — сполуки ліпополісахаридної природи (ліпополісахариди, адсорбовані на білковому носії), з високою мол. м. і розміром часток від 50 до 1 мкм, як правило, бактерійного походження.
Вода очищена – це вода для приготування лікарських засобів, крім тих які мають бути стерильними й апірогенними, якщо немає інших зазначень і дозволів компетентного уповноваженого органу.
Основною відмінністю між ними є апірогенність води для ін'єкцій. У міжнародних стандартах, крім того, вимоги щодо концентрації мікроорганізмів у 1000 разів жорсткіше для води для ін'єкцій, щодо води очищеної. Згідно з нашими нормами на сьогоднішній день вимоги щодо змісту мікроорганізмів однакові для води очищеної і води для ін'єкцій, втім, такі ж вимоги у нас і для питної води - 100 КУО/мл. Залишковий вміст домішок у міжнародних вимогах характеризується електропровідністю, в наших - сухим залишком. Причому при сухому залишку 10 мг/мл, що є критерієм наших фармацевтичних статей, вміст домішок може бути набагато більше, ніж при електропровідності води 4,3 мкСм/см (критерій для води очищеної в Європейській фармакопеї) і тим більше 1,1 мкСм/ см (критерій для ін'єкційної води.
Опорядження «чистих» приміщень здійснюється матеріалами, які мають достатню механічну міцність, відносно невелике водопоглинання, не піддаються корозії, є нетоксичними, мають бактерицидну і пиловідштовхуючу здатність, легко очищаються, миються та дезінфікуються.
Стіни приміщень для приготування ліків в асептичних умовах повинні бути пофарбовані олійною фарбою або обкладені світлим кахлем від підлоги до стелі, при цьому не повинно бути виступів, карнизів, тріщин.
Стелі фарбуються клейовою або водоемульсійною фарбою. Підвісні стелі повинні бути герметичні, щоб попередити контамінацію із простору над ними.
Підлоги покриваються лінолеумом або реліном з обов’язковим зварюванням швів.
Двері та вікна повинні бути щільно підігнані та не мати щілин. Матеріали, яким властиве утворення волокон з їхнім можливим викидом у навколишнє середовище, як правило, не повинні застосовуватися в «чистих» приміщеннях; а при здійсненні технологічного процесу в асептичних умовах їх використання повністю забороняється
У чистих приміщеннях/зонах усі відкриті поверхні мають бути такими, щоб звести до мінімуму утворення і накопичення часток або мікроорганізмів, а також дозволити багаторазово застосовувати миючі та дезінфікуючі засоби.
Обладнання, яке використовується для роботи в «чистих» приміщеннях, має бути сконструйованим і розміщеним таким чином, щоб його експлуатацію, обслуговування та ремонт можна було б проводити за межами «чистих» зон. Воно також повинно мати реєструючі пристрої для контролю параметрів процесу.
Опорядження «чистих» приміщень здійснюється матеріалами, які мають достатню механічну міцність, відносно невелике водопоглинання, не піддаються корозії, є нетоксичними, мають бактерицидну і пиловідштовхуючу здатність, легко очищаються, миються та дезінфікуються.
Стіни приміщень для приготування ліків в асептичних умовах повинні бути пофарбовані олійною фарбою або обкладені світлим кахлем під підлоги до стелі, при цьому не повинно бути виступів, карнизів, тріщин.
Стелі фарбуються клейовою або водоемульсійною фарбою.Підвісні стелі повинні бути герметичні, щоб попередити контамінацію із простору над ними.
Підлоги покриваються лінолеумом або реліном з обов’язковим зварюванням швів. Двері та вікна повинні бути щільно підігнані та не мати щілин.
Сендвіч-панелі;
Панелі з одинарних листів, при чому листові матеріали виконані з металів в поєднанні з іншими речовинами
Матеріали і поверхні стін повинні відповідати загальним вимогам виходячи з свого призначення. Спеціальна увага має бути приділена стійкості до удару і зносу, особливо в місцях частого руху візків або персоналу, який переносить матеріали. Для захисту поверхонь можуть використовуватися нанесення смуги або захисні бруси. У деяких випадках може знадобитися герметизація стінових панелей, щоб уникнути обміну забрудненнями з навколишнім середовищем. Щоб забезпечити задовільну очищення і обмежити утримання забруднень, накладні смуги або герметики між панелями повинні бути гладкими, з закругленими краями (в деяких випадках потрібно плоский стик без виступів). Особливу увагу слід приділити гладкості швів і ефективній герметизації комунальних пристроїв і інших вводів.