Виробниче устаткування не повинно негативно впливати на якість продукції.
Слід прагнути, щоб площа чистого приміщення і його найбільш чистих зон були мінімальними
Доцільно, щоб найбільш чисті зони повторювали по своїй формі робочі зони обладнання.
По можливості, обладнання повинне розміщуватися так, щоб в чисту зону виходила тільки його частина, технологічно пов'язана з чистою зоною, наприклад, пристрій завантаження і вивантаження, а технічне обслуговування обладнання виконувалося із зовнішньої зони.
Проектування чистого приміщення, розміщення робочих місць і обладнання слід передбачити так, щоб персонал здійснював мінімум переміщень.
Найбільш чутливі до забруднень зони слід розташовувати подалі від маршрутів руху персоналу, від входів і виходів.
Передача вихідної сировини і матеріалів усередину і назовні виробничих зон є одним з найбільш серйозних джерел контамінації. Тому конструкції передатних пристроїв можуть варіювати від пристроїв з одинарними або подвійними дверима до цілком герметизованих систем із зоною стерилізації їх (стерилізуючий тунель).
Наскільки це досяжно, устаткування, фітінги і засоби обслуговування повинні бути спроектовані і встановлені так, щоб робочі операції, технічне обслуговування і ремонтні роботи можна було проводити поза чистою зоною. Якщо потрібна стерилізація, вона повинна бути проведена після можливої більш повної зборки устаткування.
Якщо обслуговування устаткування було проведено усередині чистої зони, то зона повинна бути очищена, продезинфікована чи простерилізована (що підходить) до поновлення процесу, якщо необхідні норми чистоти чи асептики були порушені під час цієї роботи.
Установки для підготовки води і системи її розподілу варто проектувати, конструювати й експлуатувати так, щоб забезпечити надійне постачання води відповідної якості. Їх не можна експлуатувати понад проектну потужність. Воду для ін'єкцій необхідно робити, зберігати і розподіляти таким чином, щоб запобігти росту мікроорганізмів, наприклад, за рахунок постійної циркуляції при температурі понад 70 °С.
Все устаткування (таке, як стерилізатори), системи обробки і фільтрації повітря, віддушини і газові фільтри, системи обробки, утворення, збереження і розподілу води повинні підлягати валідації і плановому технічному обслуговуванню; їхнє повторне запровадження в дію повинно бути дозволене.
1.Вода питна Не описана у монографії фармакопеї, але вона має відповідати вимогам щодо якості води, затвердженим компетентним уповноваженим органом. Для підтвердження якості води на виробничій дільниці слід проводити випробування. Вода питна може бути використана у процесах хімічного синтезу та на ранніх стадіях очищення обладнання фармацевтичних виробництв, якщо відсутні особливі технічні вимоги або вимоги щодо застосування води більш високих категорій якості. Вода питна є прийнятим джерелом вихідної води для одержання води фармакопейної якості.
2.Вода для ін'єкцій – це вода для виготовлення ліків для парентерального введення, якщо вода застосовується як носій (вода для ін'єкцій «in bulk») та для розчинення або розведення субстанцій чи препаратів для парентерального введення перед застосуванням (вода для ін’єкцій стерильна). Виробництво: полягає у забезпеченні стабільної мікробіологічної якості стосовно видалення бактерій та бактеріальних ендотоксинів. Дистиляція має тривалу передісторію надійних експлуатаційних характеристик та може бути валідована як окрема операція, тому вона на даний час залишається єдиним офіційним методом одержання води для ін’єкцій
Воду для ін’єкцій «in bulk» отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною, або з води очищеної шляхом дистиляції у апараті, деталі якого (ті, що контактують з водою) виготовлені з нейтрального скла, кварцу або підхожого металу, та який оснащений ефективним пристроєм для запобігання захвату крапель. Особливо важливим є коректне технічне обслуговування апарату. Під час виробництва та зберігання мають бути вжиті належні заходи стосовно гарантії того, що адекватно контролюють та піддають моніторингу загальну кількість життєздатних аеробних мікроорганізмів.
Вода для ін’єкцій має витримувати випробування для води очищеної, а також відповідати додатковим вимогам щодо бактеріальних ендотоксинів (не більше 0,25 МО у 1 мл), питомої електропровідності та вмісту загального органічного вуглецю
3. Вода очищена – це вода для виготовлення лікарських препаратів, при виробництві яких до води не висувають вимоги щодо стерильності та/або апірогенності. Вода очищена, що задовільно пройшла випробування на ендотоксини, може бути використана при виробництві розчинів для діалізу. Виробництво: Воду очищену отримують шляхом дистиляції, іонного обміну або іншим підхожим способом з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною.
4. Вода високоочищена призначена для виготовлення препаратів, якщо необхідна вода найвищої біологічної якості, крім тих випадків, коли необхідне використання тільки води для ін’єкцій. Виробництво Воду високоочищену отримують з води, що відповідає вимогам затверджених компетентним уповноваженим органом нормативних документів стосовно якості води, призначеної для споживання людиною. Сучасні методи виробництва включають, наприклад, подвійний зворотний осмос у поєднанні з іншою підхожою технологією, такою як ультрафільтрація та деіонізація. Вода високоочищена має відповідати тим самим стандартам якості, що й вода для ін’єкцій, але методи її виробництва вважають менш надійними, ніж метод дистиляції, тому її вважають непридатною для використання в якості води для ін’єкцій.
Потік повітря у чистих приміщеннях виконує ряд важливих функцій:
Створює зони з різною чистотою повітря
Виносить забруднення із чистої зони
Існує два різних види потоків повітря:є
Однонаправлений часто називають ламінарним
Неоднонаправлений (турбулентний)
Однонаправлений потік може бути горизонтальним чи вертикальним.
Системи розподілу повітря:
Турбулентний (неоднонаправлений)
Ламінарний (однонаправлений)
Змішаний (організація окремих зон з однонаправленим потоком)
У чистих приміщеннях класу А і В використовуються однонапрямлені потоки повітря.
Приміщення класу чистоти нижче за В – це приміщення з турбулентним потоком повітря.
Місця припливу і витяжки ламінарного потоку повинні, по можливості, розташовуватися один навпроти одного. Процес, що йде в горизонтальній площині варто розташовувати в зоні вертикального потоку. Навпаки, якщо процес протікає у вертикальній площині, його доцільно розміщувати в зоні горизонтального потоку.
Найкращий рівень чистоти забезпечується в місці припливу повітря.
Основні методи пом'якшення води:
Термічний метод пом'якшення води
Реагентні методи пом'якшення води
Термохімічний метод пом'якшення води
Пом'якшення води діалізом
Воду нагрівають до температури вище 100 В° С, при цьому видаляється карбонатна і некарбонатна жорсткості (у вигляді карбонату кальцію, гідрокси-. да магнію і гіпсу) /Td>
У воду додають вапно, яка усуває карбонатну і магнієву жорсткість, а також соду, яка усуває некарбонат. Помякшена вода пропускається через катіонітові фільтри. Вихідна вода фільтрується через напівпроникну мембрану
Термічний метод заснований на зсуві вуглекислотного рівноваги при її нагріванні в бік утворення карбонату кальцію.Рівновага зміщується за рахунок пониження розчинності оксиду вуглецю (IV), що викликається підвищенням температури і тиску. Кип'ятінням можна повністю видалити оксид вуглецю (IV) і тим самим значно знизити карбонатну кальцієву жорсткість. Однак, повністю усунути зазначену жорсткість не вдається, оскільки карбонат кальцію хоча і незначно (13 мг/л при температурі 18 В° С), але все ж розчинний у воді.
За наявності у воді гідрокарбонату магнію процес його осадження відбувається наступним чином: спочатку утворюється порівняно добре розчинний (110 мг/л при температурі 18 В° С) карбонат магнію який при тривалому кип'ятінні гідролізується, в результаті чого випадає осад малорозчинного (8,4 мг/л). гідроксиду магнію.
Реагентні методи пом'якшення води
Пом'якшення води реагентними методами засноване на обробці її реагентами, що утворюють з кальцієм і магнієм малорозчинні сполуки: Mg (OH) 2 , СаС0 3 , Са 3 (Р0 4 ) 2 , Mg 3 (P0 4 ) 2 та інші з наступним їх відділенням в освітлювачах, тонкошарових відстійниках і осветлітельних фільтрах. У Якості реагентів використовують вапно, кальциновану соду, гідроксиди натрію і барію та інші речовини.
Термохімічне зм'якшення застосовують виключно при підготовці води для парових котлів, так як в цьому випадку найбільш раціонально використовується теплота, витрачена на підігрів води. Цим методом пом'якшення води виробляють зазвичай ' при температурі води вище 100 В° С. Інтенсивнішому пом'якшення води при її підігріві сприяє освіта важких і великих пластівців осаду, якнайшвидше його осадження внаслідок зниження в'язкості води при нагріванні, скорочується також витрата вапна, так як вільний оксид вуглецю (IV) видаляється при підігріві до введення реагентів. Термохімічний метод застосовують з додаванням коагулянту і без нього, оскільки більша щільність осаду виключає необхідність у його обважненні при осадженні. Крім коагулянту використовують вапно і соду з добавкою фосфатів і рідше гідроксид натрію і соду. Застосування гідроксиду натрію замість вапна дещо спрощує технологію приготування та дозування реагенту, проте економічно така заміна не виправдана у зв'язку з його високою вартістю.
Пом'якшення води діалізом Діаліз - метод розділення розчинених речовин, що значно відрізняються молекулярними масами. Він заснований на різних швидкостях дифузії цих речовин через напівпроникну мембрану, що розділяє концентрований і розбавлений розчини. Під дією градієнта концентрації (за законом діючих мас) розчинені речовини з різними швидкостями дифундують через мембрану в бік розведеного розчину. Розчинник (вода) дифундує у зворотному напрямку, знижуючи швидкість перенесення розчинених речовин. Діаліз здійснюють у мембранних апаратах з нітро - і ацетатцеллюлозное плівковими мембранами. Ефективність напівпроникною мембрани для пом'якшення води визначається високими значеннями селективності і водопроникності, які вона повинна зберігати протягом тривалого часу роботи.
Пом’якшення води проводиться двома основними способами: осадженням і іонним обміном.
Осадження. Спосіб полягає в переведенні іонів кальцію і магнію в малорозчинні з’єднання шляхом додавання до води розчинів розрахованих кількостей гідрату окису кальцію, їдкого натрію, кристалічного карбонату натрію та інше. Після декількох часів взаємодії сполук, що утворюють накип з вказаними реактивами утворюються осади, що потім видаляються відстоюванням або фільтруванням. Для фільтрування можливе використання пісчаних фільтрів.
Іонний обмін. Заснований на обміні катіонів кальцію і магнію на катіони натрію або водню, що містяться в практично нерозчинному у воді матеріалі — катіоніті.
Вода, яка пропущена через катіонітові фільтри, буде містити тільки натрієві солі або мінеральні кислоти, які добре розчинні і нездатні до утворювання накипу в апаратах для дистиляції. Даний спосіб має ряд переваг перед осадженням: більш якісне усунення жорсткості води; проста конструкція і просте обслуговування апаратури; низька вартість водопідготовки; можливість одночасного видалення органічних речовин. До недоліків цього способу відноситься збільшення лужності і кількості деяких солей в пом’якшеній воді.
Знесолювання (демінералізація) води (звільнення від присутності небажаних катіонів і аніонів) є продовженням циклу робіт по видаленню мінеральних забруднень після пом’якшення води і проводиться одним з двох способів – за допомогою іонного обміну або способом розділення через мембрану.
Іонний обмін заснований на використанні іонітів — сітчастих полімерів різної міри зшивки, з гелевою або мікропористою структурою, ковалентно пов’язаних з іоногенними групами. Дисоціація цих груп у воді або у розчинах дає іонну пару—фіксований на полімері іон і рухомий противоіон, який обмінюється на іони однойменного заряду (катіони або аніони) з розчину.
У фармацевтичній промисловості використовують сильно кислотні сульфокатіоніти КУ-1, КУ-2 і пористий КУ-23.
Вживані тривалий час слабо лужні марки ЕДЕ-10П в цей час замінюються на сильнолужні АВ-171 і АВ-17, які в ОН-формі (аніоніт з рухомою гідроксильною групою) обмінюють всі аніони, що містяться у воді.
Процес іонного обміну здійснюється шляхом дифузії іонів розчиненого електроліту до поверхні сорбенту, наступної дифузії іонів розчиненого електроліту усередину сорбенту, витіснення рухливого іона сорбенту зі сфери впливу катіонного (аніонного) комплексу сорбенту і дифузії витісненого рухливого іона з фази сорбента в розчин. Іонообмінні властивості смол, які використовуються в якості сорбенту, обумовлені наявністю у їх складі функціональних, хімічно активних іонних груп, жорстко зв’язаних з просторовою молекулярною сіткою.
Існують два типи іонообмінних апаратів, як правило, колонних: з роздільним шаром катіоніту і аніоніту; зі змішаним шаром.
Апарати першого типу складаються з двох послідовно розташованих колонок, перша з яких по ходу оброблюваної води заповнена катіонітом, а друга — аніонітом.
Апарати другого типу складаються з однієї колонки, заповненої сумішшю цих іонообмінних смол. Класична схема знесолення води іонообмінним методом:
вода питна подається у колонки в режимі — “знизу нагору”;
регенерація проводиться за протиточною схемою в режимі — “зверху донизу”;
регенерація катіоніту проводиться 1М розчином соляної кислоти;
регенерація аніоніту проводиться 1М розчином гідроксиду натрію; відмивання проводиться за схемою одержання знесоленої води.
Мембранні способи одержання знесоленої води. Серед способів розділення через мембрану можна виділити: зворотний осмос, ультрафільтрацію, діаліз, електродіаліз, випаровування через мембрану. Ці методи засновані на використанні перегородок, що володіють селективною проникністю, завдяки чому можливе отримання води без фазових і хімічних перетворень.