1. Муковисцидоз. Этиология. Патогенез
Муковисцидоз -- это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основепатогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз. Муковисцидоз -- наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой впопуляции.
Ген муковисцидоза содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы.
Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза),он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками имежклеточной жидкостью.
Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белокимеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2). В связи с неспособностью патологическогобелка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента.
Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.
2. Муковисцидоз. Клиника. Диагностика и лечение
Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.
Выделяют следующие основные формы этого заболевания:
1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолегочной системы (75-80%).
2. Преимущественно легочная (15-20%).
3. Преимущественно кишечная (5%).
Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета); мекониевую непроходимость, атипичные и стертыеформы муковисцидоза.
Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко обструктивного бронхита. Реже, обычно у детей раннеговозраста, может наблюдаться острое начало с развитием пневмонии, принимающей тяжелое течение и рецидивирующий характер.
К первым симптомам бронхолегочной формы муковисцидоза относят вялость, бледность, недостаточное увеличение массы тела при удовлетворительном аппетите. Иногда с первых дней жизни отмечают покашливание, постепенно усиливающееся и принимающее коклюшеобразный характер. Кашель сопровождается цианозом, одышкой, апноэ обычно небывает. Выделяется светлая мокрота, сначала не очень вязкая, затем онастановится более вязкой, слизисто-гнойной. При прогрессировании процесса довольно быстро развиваются необратимые изменения в легких.
Обострения бронхолегочного процесса при муковисцидозе могут протекать по бронхолитическому или (реже) пневмоническому типу. Обострения возникают на фоне острой респираторно-вирусной или микоплазменной инфекции. В последнее время преобладающим инфекционнымагентом у больных муковисцидозом является синегнойная палочка.
Пневмонические очаги, участки эмфиземы, ателектазы, пневмосклероз создают типичную для муковисцидоза пеструю клиническую и рентгенологическую картину. Процесс в легких всегда двусторонний. Характернымдля муковисцидоза является затяжное течение пневмонии, нередко с абсцедированием и ранним развитием бронхоэктазов. Синуситы наблюдаютпрактически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто иу подростков, и у взрослых находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения.
Постепенно нарастают симптомы гипоксии: одышка в покое, цианоз, тахикардия. Развиваются симптомы легочного сердца, легочной и сердечнойнедостаточности. Появляется деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол». Дети этой группы значительно отстают в физическом развитии, у них выражены дистрофические изменения: сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос,поперечная исчерченность и ломкость ногтей.
При упорном (особенно коклюшеподобном) кашле у ребенка первых недель жизни необходимо обращать внимание на характер испражнений:они при этом обильные, зловонные, вязкие, блестящие, суточное количество их в 2-8 раз превышает норму. Бронхолегочная форма заболевания начинает прогрессировать после отнятия ребенка от груди (прекращаетсядействие липазы женского молока).
У детей старше 1 года муковисцидоз проявляется в виде синдрома целиакии, имеющего прогрессирующее течение и, как правило, приводит ктяжелой дистрофии и гиповитаминозам. Изменения печени, обычно долгоне имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности заболевания.
Диагностика
Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Исследование функции внешнего дыхания у большинства больных муковисцидозом обнаруживает комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений.КОС, как правило, резко нарушено с преобладанием респираторного ацидоза, что, по-видимому, объясняется выраженной альвеолярной гиповентиляцией.
Диагноз базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев муковисцидоза у сибсов и положительном потовом тесте: содержание хлоридов 60 ммоль/л и выше, приэтом разница между показателями хлора и натрия не должна превышать 10 ммоль/л. Потовый тест проводят не менее 3 раз методом пилокарпинового электрофореза.
Лечение
В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи:
1)очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты;
2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей;
3) поддержание хорошего нутритивного статуса;
4) психоэмоциональная адаптация.
Общие принципы лечения муковисцидоза:
1. Ингаляционная терапия и физиотерапия. Способы и условия: оптимальная ингаляционная техника; регулярность упражнений; современные ингаляторы для обеспечения очищения всех отделов дыхательных путей. Ингалируемые вещества: 0,9% раствор натрия хлорида; р-агонисты; 5% раствор ацетилцистеина; холинолитики; хромогликат натрия (при гиперреактивности и аллергии); кортикостероиды при аллергии и хронической обструкции; амилорид; ДНК-аза.
2. Превентивные меры. Вакцинация против коклюша и других респираторных инфекций. Гипоаллергизация быта, исключение пассивного курения.
3. Антибиотики. Внутрь (периодически или постоянно). Внутривенно (амбулаторно или в стационаре). Соответственно ступенчатому подходу к лечению.
4. Кортикостероиды. Преднизолон внутрь при: острых инфекциях с выраженным бронхообструктивным синдромом при невозможности купировать его другими способами; легочном аспергиллезе с отчетливыми аллергическими проявлениями; прогредиентном течении заболевания у больных с хронической синегнойной инфекцией и неэффективностью обычной терапии; активности процесса в паренхиме печени у больных с циррозом печени; прогрессирующей гипотрофии (некорригируемой ферментами при достаточном калораже), некупируемом бронхолегочном процессе при сохраняющемся бронхообструктивном синдроме у детей первых месяцев жизни.
5. Длительная кислородотерапия. В течение сна, если Sat (сатурация) ниже 90% в течение 10 мин наблюдения (пульсоксиметрия). В течение физических упражнений (можно вместе с ингаляциями), если Sat ниже 90% или если ра02 ниже 75 мм рт. ст. -- в течение субмаксимальной нагрузки (ЧСС -- 160-180 уд/мин). Постоянная (более 15 ч в день), если Sat в покое ниже 92%. Условия длительной кислородотерапии: удовлетворительная переносимость ее пациентом; отсутствие повышения раС02 в течение кислородотерапии более чем на 10 мм рт. ст.
6. Коррекция нарушений желудочно-кишечного тракта. Диета с калоражем на 130-150% выше возрастной нормы и содержанием жира до 40% от общего калоража. Заместительные ферменты -- микросферические с кислотоустойчивой оболочкой -- панцитрат, креон, панкреаза,пролипаза и др. Диетические добавки -- мороженое, сливки, сметана, мед, кумыс и др. Витамины (поли-, А, Е, К) с минеральными добавками. Дополнительное количество поваренной соли (1-5 г).
При отсутствии положительной динамики нутритивного статуса (при гипотрофии): антагонисты Н2-рецепторов (фамотидин, ранитидин), аналоги простагландина (мизопростол), назначение специальных пищевых добавок.
За рубежом разработан и широко применяется большой ассортимент продуктов для больных муковисцидозом, включающих как заменителиженского молока для детей 1-го года жизни, так и продукты для дополнительного питания более старших детей и взрослых («Dietta Extra», «DiettaPlus», Финляндия; «Portagen», США; «HumanaHeilnahrungmit МСТ», Германия); маргарины со среднецепочечными триглицеридами и др. Белковый компонент продуктов наиболее часто представлен молочными белками с высокой биологической ценностью. Особое внимание уделено формированию жирового компонента продуктов; его формируют в основном среднецепочечными триглицеридами (60-70%) и растительными жирами. При формировании углеводногокомпонента предпочтение отдают полимерам глюкозы, глюкозе, фруктозе и сахарозе.
7. Теофиллин назначают по обычным показаниям (афонил-ретард и др.).
8. Диуретики. Необходимы у больных с циррозом печени (спиролактоны, так как имеется гиперальдостеронизм) -- длительный или постоянный прием.
9. Санация носоглотки -- полипэктомия и частичная этмоидэктомия при нарушениях носового дыхания.
10. Хроническая гепатопатия -- гептрал (адеметионин) внутривенно или внутрь; урсодеоксихолевая кислота.
11. Сахарный диабет: диета, инсулин, другие лекарственные средства.
3. Поллиноз. Этиология. Патогенез. Клиника. Диагностика и лечение
Поллиноз -- атопическая аллергическая болезнь, вызываемая пыльцой растений, характеризующаяся поражением прежде всего конъюнктивы и слизистых оболочек дыхательныхпутей.
Этиология
Из многих тысяч растений на Земле лишь около 50 продуцируют пыльцу, ответственную за возникновение поллиноза. Клинические проявленияполлинозов носят сезонный характер, что зависит от времени цветения растений. Сенсибилизацию вызывают мужские половые элементы в основном ветроопыляемых растений. Зерна этих видов пыльцы имеютокруглую форму и диаметр не более 35 мкм.
Сенсибилизация в каждой географической зоне возникает к пыльце широко распространенных растений, вырабатывающих огромное количество пыльцы (один кустик амброзии выделяет в сутки до 1 млн пыльцевых зерен).
Имеется три основные группы аллергенных растений:
-- древесные;
-- злаковые;
-- разнотравье (сорняки).
Первый весенний пик высокой частоты пыльцевой аллергии (апрель-май) вызывает пыльца деревьев: лещина, ольха, дуб, береза, ясень, орех, тополь,клен и др. Роль пыльцы сосны и ели в возникновении аллергических заболеваний респираторного тракта невелика.
Второй летний подъем концентрации пыльцы (июнь-август) связан с цветением злаков: мятлик, пырей, костер, овсяница, ежа, лисохвост, рожь,кукуруза и др. Сезон цветения этих трав совпадает с высокой концентрацией тополиного пуха в воздухе, что часто ошибочно принимается больнымиза реакцию на пух.
Третий осенний пик пыльцевой аллергии (август-октябрь) обусловлен растениями с наибольшей аллергенной активностью. К ним относят сорняки: амброзия, лебеда, одуванчик, конопля, крапива, полынь, лютик и др.
Патогенез
Поллиноз опосредован I типом аллергических реакций -- иммуноглобулинами класса Е (IgE). У подавляющего большинства больных поллинозом уровень IgE очень высок, что сочетается с гаплотипами HLA В7, В8,В12. Как предрасполагающие факторы называют: дефицит секреторного IgA, нарушение функции макрофагов и гранулоцитов, снижение продукции вещества, тормозящего активность фактора проницаемости пыльцы;респираторные инфекции и экологические загрязнения атмосферы, нарушающие мукоцилиарный клиренс.