Материал: Биохимия учебное пособие

В качестве примера показаны реакции декарбоксилирования с образованием ГАМК и гистамина:

COOH

85

5.4. Механизм токсического действия аммиака

Одним из конечных продуктов обмена аминокислот является высокотоксичный дляорганизма аммиак. Даженебольшоеповышениеегоконцентрации оказывает неблагоприятное действиена организм и прежде всегона центральнуюнервную систему:

1. Аммиак легко проникает через мембраны в клетки и в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глутамата:

Уменьшениеконцентрации -кетоглутарата вызывает угнетениереакции трансаминирования аминокислот, а также снижение скорости цикла Кребса и развитие энергодефицита.

2.Аммиакявляетсяоснованием, и повышениеегоконцентрации в крови сдвигает рН в щелочную сторону, вызывая алкалоз, который увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что препятствует отдаче им кислорода. В результате развиваютсягипоксиятканей, энергодефицит, откоторого, главнымобразом, страдает головной мозг.

3.Аммиакявляетсялипофильнымвеществом,онлегкопроникаетвклеткицентральной нервной системы. Высокие концентрации аммиака, при участии глутаминсинтетазы, стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани:

Накопление глутамина в клетках нейроглии приводит к повышению в них осмотического давления, набуханию астроцитов и в больших концентрациях вызывает отек мозга. Снижение концентрации глутамата нарушает обмен аминокислоти нейромедиаторов, вчастности, синтез -аминомаслянойкислоты(ГАМК),

86

являющейся основным тормозным медиатором. При недостатке ГАМК и других медиаторов нарушается проведение нервного импульса, возникают судороги.

4.Растворяясь в воде, аммиак образует ион аммония (NH4+), который практически не проникает через цитоплазматические и митохондриальные мембраны.

Избыток NH4+ в крови нарушает трансмембранный перенос одновалентных катионов Na+ и К+, конкурируяс ними за ионныеканалы, чтотакже влияет на проведениенервныхимпульсов.

5.Низкие концентрации аммиака стимулируют дыхательный центр, а высокие угнетают.

5.5.Обезвреживаниеаммиака

5.5.1.Синтез мочевины

Практически весь аммиак удаляется из организма через почки в виде мочевины, которая синтезируется в печени, и в виде солей иона аммония, образующихся в эпителии канальцев почек.

Мочевина – основной конечный продукт азотистого обмена, в составе которого из организма выделяется до 90 % всего выводимого азота. Экскреция мочевины в норме составляет 25 г/сут. При повышении количества потребляемых спищей белков экскрециямочевиныувеличивается. Мочевина синтезируетсятолько в печени.

Циклмочевинообразования(циклмочевины, орнитиновый цикл, цикл Кребса – Ганзелейта) – циклический процесс. Он происходит в 3 этапа, включающих 5 реакций, каждая из которых катализируется отдельным ферментом:

–синтезаминокислотыцитруллина (двереакции);

–синтез аминокислотыаргинина (двереакции);

–образование мочевины (одна реакция).

Синтезмочевиныначинаетсявмитохондриях(перваяивтораяреакции),оставшиеся три реакции идут в цитозоле (рис. 22).

Первый этап – синтез аминокислоты цитруллина протекает в митохондриях печени, где аммиак обезвреживается путем связывания с углекислым газом и образованиякарбамоилфосфатаприучастииферментакарбамоилфосфатсинтетазы(1).

Затемследуетреакцияконденсацииобразовавшегосякарбамоилфосфатаиаминокислоты орнитина, катализируемая ферментом орнитинкарбамоилтрансферазой, в ходе реакции образуется цитруллин и регенерирует молекула неорганического фосфата (2).

Второйэтап –синтезаргинина изцитруллинаи аспартата(донора аминогруппы) протекает уже в цитозолепечени и включает две реакции. Первая – конденсацияцитруллинаи аспарагиновойкислотысобразованиемаргининосукцината катализируетсяаргининосукцинатсинтетазой (3). Втораяреакция–аргининосукцинат распадаетсяна аргинин и фумаровуюкислотупри участии фермента аргининосукцинатлиазы (4).

87

COOH

Рис. 22. Циклмочевинообразования

На третьем этапеаргинин расщепляется на мочевинуи орнитин под действием фермента аргиназы (5).

Суммарную реакцию синтеза мочевины можно представить следующим образом:

88

Из анализа цикла мочевины следует, что включение атома азота происходит в двух реакциях. Один из атомов азота поступает в форме NH3 в реакции 1 и является продуктом дезаминирования аминокислот, а другой включается в составе аспартата (реакция 3). Этот второй атом азота может поступать в аспартат из любой аминокислоты путем трансаминирования с оксалоацетатом. Следовательно, атомы азота в мочевине имеют разное происхождение:

H2N C NH2

O

Связь цикла мочевинообразования и цикла Кребса

Между циклом Кребса и циклом мочевинообразования имеются сложные связи, определяющие в известной степени скорость реакций, зависимую от энергетических потребностей клетки и концентраций конечных продуктов метаболизма. Пусковые реакции как цикла мочевины, так и реакции цикла Кребса протекают в митохондриальном матриксе.

Синтез мочевины связан с циклом Кребса тремя основными путями:

1.Фумаpат является общим метаболитом цикла мочевины и цикла Кребса.

Вцикле Кребса фумаpат превращается в малат и затем в оксалоацетат. Оксалоацетатподвергаетсятрансаминированиюсобразованиемаспартата, которыйвступает в цикл синтеза мочевины. Оксалоацетат является важным метаболитом, участвующим в ЦТК и глюконеогенезе.

2.При окислении малата до оксалоацетата в цикле Кребса образуется 3 молекулы АТФ, которые в дальнейшем используются для синтеза мочевины.

3.Поступление СО2, необходимого для образования мочевины, обеспечивается работой цикла Кребса:

89