1.2 Механизм действия антибиотиков
По клиническому применению антибиотики принято разделять на основные, или антибиотики выбора, и резервные антибиотики.
Основные, или антибиотики выбора, это те препараты, которые имеют оптимальное соотношение риска и пользы, и с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним микроорганизмов, вызвавших заболевание.
Резервные антибиотики применяются в случае устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости макроорганизмом основных антибиотиков. Резервные антибиотики обычно обладают меньшей активностью, у них более выражены побочные эффекты, они обладают большей токсичностью и к ним быстро развивается резистентность.
По степени значимости в терапии бактериальных инфекций антибиотики делятся на антибиотики I, II, III, IV поколений. Поколения антибиотиков различаются между собой по величине относительного коэффициента эффективности воздействия на бактериальные клетки. Обычно в клинической практике срок появления антибиотиков нового класса составляет 10 лет. В первую очередь это связано с тем, что за это время вырабатываются устойчивые штаммы микроорганизмов к старым антибиотикам. Однако такое разделение антибиотиков на поколения не всегда связано со сроками внедрения в практику новых препаратов соответствующей группы. Так, классификация цефалоспоринов построена на спектре антибактериального действия, а появление нового поколения связывают с новым спектром их антибактериальной активности.
На клеточном уровне действие антибиотика может быть:
а) бактериостатическим, когда антибиотик блокирует репликацию и деление клеток и не вызывает их гибели. Клетки сохраняют способность к росту и размножению, если удаляется антибиотик;
б) бактерицидным, когда в присутствии антибиотика клетка гибнет.
Антибиотик оказывает бактерицидный эффект, так как он взаимодействует с субклеточными структурами, необратимо нарушая их целостность или функции. При этом антибиотик из-за высокого сродства связывается с ферментом или клеточными структурами, необходимыми для поддержания жизнеспособности клетки, практически необратимо.
Антибиотики, обладающие бактериостатическим действием, взаимодействуют с субклеточными структурами, на которые они влияют с меньшим эффектом, так что комплекс антибиотика с этой структурой диссоциирует, и последняя вновь становиться активной.
По механизму действия антибиотики делят на:
1) ингибиторы синтеза компонентов микробной стенки или активаторы разрушающих ее ферментов (бактерицидные) - пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы;
2) нарушающие структуру и функцию цитоплазматических мембран (бактерицидные): полимиксины, полиеновые антибиотики;
3) ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы (бактерицидные): рифамицины, гризеофульвин;
4) ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: бактерицидные - аминогликозиды, бактериостатические - хлорамфеникол, тетрациклин, фузидин, линкомицин, макролиды.
1.3 Классификация и характеристика отдельных групп антибиотиков
В настоящее время, согласно литературным данным, нет единой общепринятой классификации антибиотиков. В связи с этим необходимо базироваться на классической отечественной литературе и мнении крупнейших ученых в области антибиотикотерапии. Поэтому в основу предлагаемой классификации была взята классификация антибиотиков по С.М. Навашину, И.П. Фоминой (1982) с дополнениями.
По спектру антибактериального действия антибиотики делятся на:
1) антибиотики узкого спектра действия:
а) угнетающие грамположительные бактерии и грамотрицательные кокки: соли бензилпенициллина, бициллины, оксациллин, макролиды, линкомицин, фузидин, ванкомицин, ристомицин, цефалоспорины I-го поколения;
б) угнетающие грамотрицательные бактерии: полимиксины, азтреонам, цефалоспорины III-го и IV-го поколений;
2) антибиотики широкого спектра действия, которые действуют одновременно на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: ампициллин, карбенициллин, цефалоспорины II-го поколения, хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, рифамицины, имипенем.
Наиболее удобная для пользования и общепринятая классификация антибиотиков построена по химическому строению:
I. в-лактамные.
1. Пенициллины:
1.1. Природные пенициллины: бензилпенициллин натриевая и калиевая соли, феноксиметилпенициллин, бензатина-бензилпенициллин (бициллин I), бициллин V.
1.2. Полусинтетические пенициллины:
а) пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов и некоторых грамотрицательных кокков: оксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, клоксациллин, нафциллин;
б) широкого спектра действия:
1) активные в отношении большинства грамотрицательных (кроме синегнойной палочки) и грамположительных (за исключением пенициллиназообразующих) микроорганизмов: ампициллин, амоксициллин, пивампициллин;
2) активные в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий: карбенициллин, пиперациллин, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин;
3) с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий: мециллинам, пивмециллинам, ацидоциллин.
1.3. Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами Р-лактамаз: аугментин, тиментин, уназин и др.
2. Цефалоспорины:
2.1. Первого поколения (1-й генерации), высокоактивные против грамположительных кокков (цефалотин, цефадроксил, цефазолин, цефрадин, цефалексин).
2.2. Второго поколения (2-й генерации) - широкого спектра действия, высокоактивны против грамположительных кокков кишечной палочки, менее активны против грамположительных анаэробов (цефамандол, цефуроксим, цефаклор, цефметазол, цефоницид, цефоранид, цефотетан, цефокситин, цефпрозил, цефподоксим, лоракарбеф).
2.3. Третьего поколения (3-й генерации) - высокоактивны против грамотрицательных аэробов и менее активны против грамположительных анаэробов (цефтазидим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтизоксим, цефиксим).
2.4. Четвертого поколения (4-й генерации) - высокоактивные против грамположительных кокков, энтеробактера и синегнойной палочки (цефаперазон, цефепим, цефпиром).
3. Монобактамы: азтреонам.
4. Карбапенемы: имипенем-циластатин, меропенем.
II. Макролиды и азалиды (14-членные, 15-членные, 16-членные):
1. Природные - эритромицин, спирамицин, джозамицин, олеандомицин, китасамицин, йозамицин.
2. Полусинтетические - диритромицин, рокститромицин, азитромицин, спирамицин, кларитромицин, мидекамицин.
III. Аминогликозиды (аминоциклитолы):
1. Первого поколения: стрептомицин, мономицин, канамицин, неомицин, фрамицетищ.
2. Второго поколения: гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин, спектиномицин.
IV. Хлорамфеникол: левомицетина сукцинат, синтомицин.
V. Тетрациклины:
1. Природные - тетрациклин, окситетрациклин;
2. Полусинтетические - метациклин, доксициклин, миноциклин.
VI. Антибиотики пептидного строения:
1. Полипептиды - полимиксины В, Е, М.
2. Гликопептидыбацитрацин, ванкомицин, тейкопланин.
VII. Антибиотики разного химического строения: фузидин-натрия, линкозамины (линкомицин, клиндамицин), фосфомицин, фузафунжин.
VIII. Антибиотики полиеновой (нистатин, амфотерицин В, амфоглюкамин) и неполиеновой (гризеофулъвин) структуры.
IX. Рифамицины (ансамицины) - рифамицин, рифампицин, рифак.
2. Организация рациональной фармакотерапии антибиотиками
2.1 Принципы выбора антибиотиков
Большое число разнообразных антибиотиков затрудняет выбор соответствующего химиотерапевтического средства при лечении различных инфекционных заболеваний.
Существуют критерии по выбору основных лекарственных средств, предложенные ВОЗ, которые включают следующие положения:
1. Приоритет должен принадлежать испытанным лекарственным средствам с доказанной эффективностью и безопасностью с целью удовлетворения потребностей большинства людей. Следует избегать дублирования лекарств и лекарственных форм.
2. Выбор должен производиться из тех лекарственных средств, которые прошли контролируемые клинические испытания или эпидемиологически изучены, соответственно, научные данные доступны для изучения, а также есть свидетельства об их эффективности при обычном использовании в различных ситуациях. Новейшие препараты включаются в список только в том случае, когда они имеют очевидное преимущественно над существующими.
3. Каждое лекарственное средство должно отвечать соответствующим стандартам по качеству, включая при необходимости биологическую доступность и стабильность при правильных условиях хранения и использования.
4. Одним из важнейших критериев отбора является стоимость лечения, особенно соотношение стоимость/эффективность для лекарства или лекарственной формы.
5. Когда имеются два и более лекарства, сходных по своему действию, то преимущество принадлежит (по убывающей):
а) более тщательно испытанному препарату;
б) препарату с наиболее благоприятными фармакокинетическими параметрами;
в) тому препарату, который выпускается местным и достойным доверия производителем.
6. Большинство основных лекарственных средств должно состоять из монокомпонентных соединений. Фиксированные комбинации действующих веществ приемлемы только в тех случаях, когда дозировка каждого ингредиента отвечает требованиям определенной группы населения и когда комбинация имеет доказанное преимущество над единичным соединением, применяемым отдельно для достижения лучшего терапевтического эффекта, безопасности, удобства применения или стоимости.
Для грамотного выбора средства антибактериальной химиотерапии к перечисленным выше критериями необходимо добавить следующие:
1) определить возбудителя, вызвавшего заболевание, и его чувствительность к антибиотикам;
2) учитывать локализацию инфекционного процесса;
3) выбрать наиболее активный и наименее токсичный антибиотик для данного объекта, учитывая данные анамнеза о лекарственной аллергии.
Что касается комбинированного применения антибиотиков, в настоящее время оно является преобладающим в терапии бактериальных инфекций.
Известно, что при комбинированном использовании антибиотиков могут возникнуть:
1) индифферентные отношения;
2) явления антагонизма;
3) синергизма (в виде суммации и потенцирования).
Наиболее часто при комбинированном применении антибиотиков встречаются явления индифферентности, когда эффект одного антибиотика не зависит от другого и не меняется в его присутствии. Синергизм в форме потенцирования преимущественно получается при сочетании бактерицидных антибиотиков. Например, бактерицидных антибиотиков, нарушающих синтез микробной стенки, с антибиотиками, ингибирующими проницаемость плазматической мембраны.
При комбинации двух бактериостатических антибиотиков могут быть явления суммации и антагонизма. При сочетании двух антибиотиков, один из которых нарушает синтез микробной стенки, а другой является чисто бактериостатическим, обычно отмечаются явления антагонизма.
Основными показаниями для комбинированной терапии антибиотиками являются:
1. Необходимость длительной антибактериальной терапии (туберкулез, остеомиелит).
2. Потенцирование антибактериального эффекта.
3. Преодоление и предупреждение развития лекарственной резистентности.
4. Расширение спектра антибактериальной активности при тяжелых и смешанных инфекциях до установления точного бактериологического диагноза.
5. Начальное лечение тяжелых и среднетяжелых инфекций у больных с иммунодефицитом. Однако при комбинированной терапии антибиотиками имеются и некоторые отрицательные стороны: во-первых, увеличивается риск развития аллергических реакций и токсического действия антибиотиков на организм; во-вторых, возрастает вероятность развития суперинфекции; в-третьих, возрастает стоимость лечения.
Основные принципы комбинирования антибиотиков:
а) бактерицидные антибиотики не следует комбинировать с бактериостатическими антибиотиками;
б) нельзя назначать больше двух антибиотиков одновременно;
в) нужно реже пользоваться стандартными комбинациями, стараясь подбирать пару синергистов для конкретного штамма возбудителя, выделенного у больного;
г) необходимо использовать комбинации антибиотиков, обладающих различными побочными эффектами, во избежание суммации токсического эффекта.
В настоящее время эти принципы претерпели некоторые изменения, что связано с уточнением характера и механизма действия антибиотиков на микробную клетку. По этим признакам антибиотики можно разбить на 3 основные группы: