изложении текста рекомендаций.
Дифтерия - острая инфекционная болезнь, вызываемая токсигенными коринебактериями дифтерии (Corynebacterium diphtheriae), характеризующаяся воспалительными изменениями слизистых или кожи с образованием фибринозных пленок и токсическими поражениями ряда органов, преимущественно сердечно-сосудистой и нервной систем. Местом локализации воспаления служат слизистые рото-, носоглотки и верхних дыхательных путей, реже - слизистые конъюнктивы, половых органов, кожные покровы, раневые поверхности.
Эпидемиология заболевания:
Дифтерия - типичная антропонозная инфекция. Источником возбудителя инфекции являются больные различными формами дифтерии или носители токсигенных коринебактерий (Corynebacterium diphtheriae), продуцирующие дифтерийный токсин (экзотоксин).
Механизм передачи - капельный, путь передачи - воздушно-капельный и воздушнопылевой. Возможна передача инфекции через предметы обихода и третьих лиц (контактнобытовой путь), а также пищевым путем, через инфицированные продукты (молоко).
Восприимчивость: контагиозный индекс составляет 15-20%. Наибольшее число заболеваний регистрируется в осенне-зимний период. Corynebacterium diphtheriae (C. diphtheriae) обладают значительной устойчивостью к воздействию факторов окружающей
среды. Выживаемость на предметах окружающей среды в осенне-весенний период может |
|
достигать 5-6 месяцев (в пыли сохраняется 5 нед., в воде и молоке – |
до 20 сут.) и не |
сопровождаться утратой их патогенных свойств. К числу неблагоприятных факторов для C. |
|
diphtheriae относятся прямые солнечные лучи, высокая температура и химические агенты (при кипячении - в течение минуты, в 2-3% растворе хлорамина – через 30-40 сек).
Заболеваемость: массовая иммунизация детей дифтерийным анатоксином, осуществляемая с 50-х годов, привела к резкому снижению заболеваемости дифтерией и бактерионосительства. В 80-е годы наблюдалось 2 волны заболеваемости дифтерией в Европе первая 1982-1985 и вторая 1989-1997. В Санкт -Петербурге в 1994 году заболеваемость достигла максимального показателя - 52,1 на 100 тысяч населения. На 2004 год заболеваемость среди взрослых и детей по России составила 0,36 и 0,78 на 100 тысяч населения, а по СПб – 0,59 и 0,68 соответственно. В настоящее время регистрируются единичные случаи дифтерии в РФ (2012 г. – 7 случаев; 2013 г. - 2 случая).
Этиология
Коринебактерии дифтерии представляют собой грамположительные палочки, морфологическим признаком которых являются колболовидные утолщения на концах и расположение микробов в мазках под углом друг к другу в виде римской цифры V. Вид C.
11
diphtheriae подразделяется на варианты: gravis, intermedius, mitis. По наиболее стабильному признаку - способности ферментатировать или не ферментатировать крахмал, C. diphtheriae в настоящее время подразделяют на 2 варианта: gravis и mitis. Внутри каждого культурального варианта циркулируют токсигенные и нетоксигенные штаммы. Токсигенные C. diphtheriae всех вариантов продуцируют идентичный экзотоксин. Синтез дифтерийного токсина микробными клетками детерминирован геном tox+, локализующимся в ДНК лизогенного фага.
Дифтерийный токсин относится к группе бактериальных нейротоксинов и является типичным глобулярным белком. Его молекула - одиночная полипептидная цепь, состоящая из А- и В-фрагментов, соединенных между собой дисульфидными мостиками. При определенных условиях (воздействии протеаз) дисульфидные мостики разрушаются и молекула токсина распадается на 2 изолированных (нетоксичных) фрагмента А и В. Изолированные А- и В-фрагменты не токсичны, но после их смешивания, биологическая активность полностью восстанавливается. Основная функция В-фрагмента заключается в формировании трансмембранных каналов, образование которых вызывает дестабилизацию цитоплазматической мембраны и способствует перемещению А-фрагмента в цитозоль. Проникновение А-фрагмента в клетку приводит к нарушению белкового синтеза и ее гибели.
Помимо экзотоксина C. diphtheriae выделяют нейраминидазу, гиалуронидазу, кордфактор и др. продукты, обладающие биологической активностью. C. diphtheriae ферментируют глюкозу, расщепляют цистеин, восстанавливают нитраты в нитриты.
Патогенез
Начальные этапы патогенеза дифтерийного процесса связаны с адгезией и колонизацией C. diphtheriae. Через 2-4 дня инкубационного периода C. diphtheriae начинают продуцировать помимо дифтерийного токсина ряд факторов, к которым относятся дерматонекротизин (некротоксин), вызывающий некроз клеток в месте локализации возбудителя, гемолизин и ферменты - гиалуронидазу и нейраминидазу и др. Нарушение местной микроциркуляции вызывает порозность сосудов и приводит к формированию экссудата. Под воздействием тромбокиназы, освобождающейся при некрозе эпителия, богатый фибриногеном экссудат свертывается, образуя на поверхности слизистой оболочки фибринозную пленку. По мере увеличения продукции токсина зона поражения становится шире и глубже, а фибринозные наложения быстро трансформируются в плотные, прочно фиксированные пленки. В состав пленок входят фибрин, лейкоциты, эритроциты и клетки поверхностного эпителия. Попытки отделить эти пленки вызывают кровотечение.
В зависимости от характера эпителия, выстилающего слизистую оболочку места поражения, воспаление может быть крупозным или дифтеритическим. Крупозное воспаление развивается на слизистой оболочке, покрытой однослойным цилиндрическим эпителием - в дыхательных путях. При изолированном дифтерийном крупе в отличие от всех других локализаций признаков интоксикации, обусловленной дифтерийным экзотоксином, не бывает. Это объясняется недостаточно прочной связью образовавшейся фибринозной пленки с подлежащей тканью, обилием слизи в промежутке между пленкой и membrana propria, в результате чего резко уменьшается всасывание токсина в кровь. Изолированная дифтерия дыхательных путей (гортани, трахеи, бронхов) опасна не столько токсическими проявлениями, сколько асфиксией и вторичными осложнениями органов дыхания. В патогенезе стенотического дыхания при крупе исключительную роль играет рефлекторный спазм гортанных мышц. Крупозное воспаление, не давая выраженной интоксикации, вызывает обструкцию дыхательных путей с развитием гипоксемического состояния, вплоть до развития гипоксемической энцефалопатии.
При развитии процесса на слизистых оболочках, покрытых многослойным плоским эпителием - в ротоглотке, некротизируется не только эпителиальный покров, но и подслизистая ткань, пленка при этом плотно соединена с тканями и с трудом отделяется - дифтеритическое воспаление. Только развитие дифтеритического воспаления может
12
привести к развитию токсических форм заболевания.
Дифтерийный токсин вызывает порозность не только эндотелия кровеносных сосудов, но и парез лимфатических сосудов, что является причиной формирования отека. Отек возникает сначала в области миндалин, затем распространяется не только на шею, но и на грудную клетку. Токсин с поверхности миндалин проникает в интерстициальное пространство, всасывается преимущественно в лимфатическую систему шеи и через грудные лимфатические протоки попадает в общую систему кровообращения. В приносящих лимфатических сосудах и узлах шеи возникает специфическое воспаление, способствующее частичной или полной блокаде лимфооттока. Застой токсичной лимфы приводит к пропотеванию ее в окружающие ткани и на фоне повышенной проницаемости кровеносных сосудов возникает отек подкожной клетчатки, граница которого соответствует уровню блокады лимфатической системы шеи.
Токсин образующийся на месте размножения C. diphtheriae, попадает в лимфо- и кровоток разносится по всему организму и очень быстро фиксируется различными тканями (эритроцитами, нервными клетками, печенью, селезенкой, надпочечниками, почками, мышцами), но специфически поражает сердечную мышцу, нервную систему, почки. Поражение сердца обусловлены нарушением метаболических процессов в кардиомиоцитах, а также изменениями проводящей системы сердца. Поражение проводящей системы сердца приводит к замедлению атрио-вентрикулярной проводимости, что проявляется удлинением интервала р-Q более 0,12 сек. и другими нарушениями проводимости. Поэтому при дифтерийных кардитах даже при развитии сердечной недостаточности категорически нельзя вводить сердечные гликозиды, которые обладая выраженным инотропным действием, могут вызвать полную атрио-вентрикулярную блокаду, развитие периода Самойлова-Венкельбаха и остановку сердца в фазе систолы. Собственно миокардиты развиваются при тяжелых токсических формах дифтерии и характеризуются быстрым развитием сердечной недостаточности. Дифтерийный токсин избирательно повреждает сократительные и проводящие кардиомиоциты.
Поражение нервной системы, особенно ее периферического и вегетативного отделов (отмечается уже с 3-4 дня болезни) обусловлены дегенерацией нервных волокон, миелиновых оболочек. Утрата миелина приводит к заметному снижению скорости проведения нервных импульсов. Сильнее поражаются нервы, ближе расположенные к месту первичного дифтерийного процесса, а также два верхних шейных симпатических узла и автономные узлы сердца. При благоприятном исходе заболевания дифтерийная демиелинизация периферических нервных стволов постепенно сменяется ремиелинизацией, которая хорошо развивается и может быть полной.
Со стороны почек отмечаются (в тяжелых случаях с 4-5 дня болезни) изменения по типу инфекционно-токсического нефроза.
Токсическое поражение при дифтерии охватывает и другие органы и системы. Нередко в течение 1-й недели болезни бывает выражена картина токсического гастрита в виде катарально-геморрагического воспаления слизистой оболочки желудка, иногда с поверхностными некрозами. Отмечается небольшое увеличение селезенки за счет полнокровия и гиперплазия фолликулярного аппарата. Поражение органов дыхания, особенно у детей младшего возраста, опасно развитием асфиксии и осложнением пневмонией вследствие присоединения вторичной микрофлоры.
При дифтерии имеет место бактериемия, о чем свидетельствует выделение из крови и мочи больных C. diphtheriae. Бактериемия, не имея решающего значения в патогенезе дифтерии, наблюдается при летальных исходах. Однако патогистологические изменения во внутренних органах умерших от дифтерии не имеют каких-либо специфических особенностей от присутствия дифтерийной палочки.
Традиционно считалось, что наличие антитоксического иммунитета препятствует данной схеме формирования дифтерийной инфекции, однако особенностью последнего эпидемического подъема заболеваемости дифтерией, явилось широкое вовлечение в
13
эпидемический процесс привитых детей и наличие даже у вакцинированных больных токсических форм дифтерии. Степень тяжести дифтерии обусловлена как прививочным статусом больного, так и его неспецифической иммунореактивностью. Заболевание локализованной формой при отсутствии защитных титров антитоксических антител у непривитых обусловлено активацией опсоно-фагоцитарной системы и экстренного запуска каскада неспецифических факторов резистентности (цитокинов, интерферона). Заболевание токсической формой дифтерии у привитых детей обусловлено тем, что дифтерийный токсин не вызывает активации клеток иммунологической памяти. Кроме того, гиперэргическая реакция цитокиновой системы усугубляет развитие инфекционного процесса.
4.3.Клиническая картина и классификация 4.3.1. Наиболее частые симптомы и синдромы дифтерии
Клиническая картина зависит от формы болезни. При нетоксических формах дифтерии ротоглотки заболевание начинается с умеренно выраженных симптомов интоксикации: вялости, повышения температуры (до 38-39°С в течение 2-4 дней), жалоб на
боль в горле, в основном, при глотании, головной |
боли, бледности кожных покровов. |
|
При катаральной форме налетов на |
миндалинах |
нет. Ввиду трудности |
дифференциации катаральной формы дифтерии ротоглотки от бактерионосительства диагноз «Катаральная форма дифтерии ротоглотки» может быть выставлен не только при выделении токсигенных коринебактерий дифтерии, но и при отсутствия обнаружения налетов, при условии непрерывного наблюдения за пациентом с первого дня контакта с больным дифтерией или с носителем токсигенных коринебактерий дифтерии, а так же при серологической верификации (рост титров антитоксинов через 2 недели в 4 раза и более, при условии взятии крови на обследование до введения противодифтерийной сыворотки. В клинической практике преимущественно выделяют две формы локализованной дифтерии ротоглотки – островчатая и пленчатая. К локализованной дифтерии ротоглотки относятся те формы дифтерии ротоглотки, при которых фибринозные налеты не выходят за пределы небных миндалин. При островчатой форме дифтерии в ротоглотке отмечается увеличение, отечность миндалин и небных дужек, неяркая гиперемия с цианотичным оттенком, формирование фибринозного выпота в глубине крипт и на выпуклой поверхности миндалин. Отек преобладает над инфильтрацией, приводя к равномерному шарообразному увеличению миндалин, сглаженности их поверхностной структуры. При пленчатой форме вначале налеты имеют вид полупрозрачной розовой пленки, затем пропитываются фибрином и к концу первых началу вторых суток становятся фибринозными пленками с гладкой поверхностью беловато-серого цвета и перламутровым блеском. Отделение шпателем свежих дифтерийных пленок с поверхности миндалин удается легко и без кровоточивости тканей. В последующем образуется довольно толстая пленка, плотная, чаще сплошная, трудно снимающаяся. При насильственном отторжении под пленкой на поверхности миндалин хорошо видны кровоточащие эрозии. Будучи опущена в воду, пленка не растворяется, не тонет и не утрачивает своей формы. На стекле дифтеритическая пленка не растирается. У привитых налеты рыхлые, легко снимаются, заболевание протекает под маской лакунарной ангины. Односторонняя локализация процесса отмечается редко, но неравномерность выраженности местных воспалительных явлений наблюдается у 1/3 больных. Длительность налетов при пленчатой форме дифтерии ротоглотки составляет в среднем 6-8 суток.
Увеличиваются поднижнечелюстные (углочелюстные, тонзиллярные) лимфатические узлы до 1-2 см, малоболезненные или безболезненные, эластичные.
Тяжесть течения локализованной дифтерии ротоглотки напрямую зависит от уровня антитоксического иммунитета. У детей с локализованной формой дифтерии ротоглотки, но с исходно низким уровнем антитоксических противодифтерийных антител (1:20) заболевание начинается остро с подъема температуры тела до 39-40ᵒС, с выраженными
14
симптомами интоксикации и преобладанием жалоб на сильные боли в горле. Налеты пленчатого характера (80%), плотные (50%) и не снимаются (10%) или снимаются с трудом (у 40%). У всех детей с исходно высокими титрами антитоксических противодифтерийных антител заболевание протекает, как правило, под маской лакунарной ангины и только с помощью лабораторной диагностики устанавливается диагноз дифтерии ротоглотки.
Распространенная дифтерия ротоглотки диагностируется при специфическом воспалении за пределами миндалин на язычке, мягком небе, слизистой полости рта, а также интраканаликулярно в гортани, полости носа, что ухудшает прогноз течения заболевания. По тяжести данная форма дифтерии относится к среднетяжелым формам. При распространенной форме дифтерийной инфекции больше, чем при локализованной выражены отечность, гиперемия миндалин, небных дужек, увеличение регионарных лимфоузлов и болевые ощущения. Течение благоприятное, в 12,5% развитие осложнений в виде нетяжелых полинейропатий.
Дифтерия гортани характеризуется постепенным началом, субфебрильной температурой при слабо выраженной общей интоксикации и практически при отсутствии катаральных явлений. Изолированное поражение гортани в период эпидемического подъема в структуре всех клинических форм болезни составило от 1,4% до 0,4%.
Круп при дифтерии может быть первичным - при первичной локализации дифтерийного процесса в гортани или вторичным, если развитии вслед за поражением ротоглотки и носа. Течение крупа схематически можно разделить на три стадии:
1.Стадия катаральная (крупозного кашля) - резкий, громкий кашель, который очень скоро становился грубым, лающим, а затем теряет звучность, делается осиплым. Одновременно голос ребенка становился хриплым, нечистым;
2.Стадия стеноза (стенотическая) – афония, беззвучный кашель, удлинение вдоха, дыхание шумное с втяжением податливых мест грудной клетки, психомоторное возбуждение, нарастающая гипоксия;
3.Асфиксическая стадия - после психомоторного возбуждения силы ребенка истощаются, дыхательные мышцы утомляются, тонус дыхательного центра падает, ребенок становится спокойнее, появляется сонливость, адинамия. Дыхание учащено, но поверхностно, втяжения податливых мест грудной клетки менее заметны. Конечности холодные, пульс очень частый, нитевидный, иногда парадоксальный. Летальный исход наступает в результате истощения центров дыхания и нарушений кровообращения.
Дифтерийный круп может быть локализованным (в процесс вовлечена только гортань) или распространенным, когда крупозное воспаление захватывает нижележащие отделы респираторного тракта (трахею, бронхи – нисходящий круп). Длительность стадий крупа различна, переход из одной стадии в другую выражен не всегда отчетливо. При ларингоскопическом исследовании обнаруживаются островчатые или сплошные налеты на надгортаннике, черпаловидных хрящах, голосовых связках. Голосовая щель становится узкой, малоподвижной, черпаловидные хрящи вследствие фибринозных наложений сближаются между собой и также теряют подвижность.
Токсическая форма дифтерии ротоглотки характеризуется острейшим развитием
всех симптомов: повышение температуры до 39-40°С, появление ранней дифтерийной интоксикации - головной боли, озноба, выраженной общей слабости, анорексии, бледности кожных покровов, при наиболее тяжелых формах отмечаются повторные рвоты, боль в животе, периоды возбуждения (делирий) сменяются прогрессирующей адинамией. Начальный период токсической дифтерии включает симптоматику от появления признаков заболевания до развития отека подкожной клетчатки шеи и длится от нескольких часов до 2 суток. Чем короче по продолжительности начальный период, тем тяжелее протекает дифтерийная инфекция. При токсической дифтерии выражены проявления инфекционнотоксического шока. Беспокоит боль при глотании, боль в области шеи, хотя отека подкожной клетчатки еще нет, отмечаются болезненность регионарных лимфатических узлов, их увеличение и уплотнение, болевой тризм жевательных мышц. Отек в ротоглотке является
15