Материал: Запор

Примечание: I – результаты получены по крайней мере в одном рандомизированном контролируемом исследо-

вании, высокий уровень доказательности – «золотой» стандарт; II-1 – результаты получены в правильно спланированном когортном исследовании или в исследо-

вании случай-контроль без рандомизации, хороший уровень доказательности; II-2 - результаты получены в когортных или случай-контроль аналитических исследований, пред-

почтительно из несколько исследовательских центров, невысокий уровень доказательности; II-3 – результаты получены в многоцентровых исследованиях, низкий) уровень доказательности; III – результаты получены из клинического опыта как авторитарное мнение известных ученых или как заключение группы экспертов.

Среди слабительных средств лактулоза (Дюфалак®, ООО «Эбботт Лэбораториз», Нидерланды) в педиатрической практике является препаратом выбора, обеспечивающим эффективное и безопасное действие во всех возрастных группах, обладая при этом уникальным для слабительных средств пребиотическим эффектом.

Главной особенностью лактулозы является ее пребиотическое действие, наряду с осмотическим. Пребиотики представляют собой частично или полностью неперевариваемые компоненты пищи, которые избирательно стимулируют рост и/или метаболизм одной или нескольких групп микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, обеспечивая нормальный состав кишечного микробиоценоза. С биохимической точки зрения в эту группу нутриентов входят полисахариды и некоторые олиго- и дисахариды. Для микроорганизмов они являются жизненно необходимыми компонентами их питания, источниками энергетического и пластического материала. В качестве пребиотиков наиболее хорошо изучены пищевые волокна, олигосахариды, лактоза и лактулоза.

Врезультате микробного метаболизма пребиотиков в толстой кишке образуются молочная кислота, короткоцепочечные жирные кислоты, углекислый газ, водород, вода. Углекислый газ в большой степени преобразуется

вацетат, водород всасывается и выводится через легкие, а органические кислоты утилизируются макроорганизмом, причем значение их для человека трудно переоценить.

В1957 году австрийский педиатр F.Petuely впервые описал бифидогенные свойства лактулозы. F.Petuely показал, что при искусственном вскармливании детей молочной смесью, содержащей 1,2 г/100 ккал лактулозы при соотношении лактозы к белку 2,5:1, в кишечнике формируется прак-

тически чистая культура бифидобактерий, а рН кишечного содержимого снижается. На основании своих исследований F.Petuely назвал лактулозу

«Бифидусфактор» (Der Bifidusfactor). В 1959 г. F.Mayerhofer and F.Petuely

назвали лактулозу «идеальным слабительным средством», особенно, для детей. Термин «Бифидусфактор», стал широко применяться для обозначения нутриентов, способствующих росту бифидобактерий и нормализации состава кишечной микрофлоры [3–5].

Лактулоза представляет собой синтетический дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-β-D-galactopyranosyl-D-fructose). В естественных условиях лактулоза в небольших количествах может образовываться из лактозы при нагревании молока до температур выше 100°С. Лактулоза хорошо растворима в воде и примерно в 1,5–2 раза слаще лактозы. Для промышленного получения лактулозы разработаны специальные способы ее синтеза.

В кишечнике микробные ферменты гидролизуют лактулозу до моносахаридов (галактозы и фруктозы), которые быстро расщепляются до низкомолекулярных соединений – короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК),

вчастности, уксусной, молочной, масляной и пропионовой [6, 7]. Слабительный эффект лактулозы непосредственно связан с ее пребио-

тическим действием и обусловлен значительным увеличение объема содержимого толстой кишки (примерно на 30%) в связи с ростом численности бактериальной популяции. Увеличение продукции кишечными бактериями короткоцепочечных жирных кислот нормализует трофику эпителия толстой кишки, улучшает ее микроциркуляцию, обеспечивая эффективную моторику, всасывание воды, магния и кальция. В составе лекарственных препаратов (Дюфалак®, Abbott) лактулоза эффективно применяется при ЗФП как у взрослых, так и у детей. Частота побочных эффектов лактулозы значительно ниже по сравнению с другими слабительными средствами и не превышает 5%, причем в большинстве случаев они носят транзиторный (временный) характер. Безопасность лактулозы определяет возможность ее применения даже у недоношенных детей, доказанную в клинических испытаниях. С этой же целью лактулоза может быть введена в

состав смесей для питания детей первого года со склонностью к запорам. Лактулоза продемонстрировала свою клиническую эффективность в многочисленных клинических исследованиях [8–12].

Пребиотический эффект лактулозы имеет существенные метаболические последствия. Снижение рН в просвете толстой кишки повышает колонизационную резистентность всего микробного сообщества, но также способствует ионизации аммиака и его выведению в виде ионов аммония. Последний эффект лактулозы используется в клинической практике с целью детоксикации при печеночной недостаточности. Потенциально анти-

канцерогенные свойства лактулозы связаны также со снижением активности микробных ферментов азоредуктазы, бета-глюкуронидазы, 7-дегидро- геназы, нитроредуктазы и уреазы. В плацебо-контролируемом исследовании было показано достоверное снижение фекальных концентраций фенола, крезола, индола и скатола на фоне приема лактулозы.

Антиинфекционная защита обеспечивается как собственными силами бактерий кишечника, но также и стимуляцией иммунной системы. Антагонизм представителей нормальной микрофлоры по отношению к другим микробам проявляется в конкуренции за субстраты для роста, конкуренции за места фиксации, стимуляции перистальтики, создании неблагоприятной окружающей среды (в т.ч. модификации / деконъюгации желчных кислот), синтезе антибиотикоподобных веществ. Лактулоза, стимулируя рост нормальной микрофлоры кишечника, способствует поддержанию антиинфекционной защиты макроорганизма, в частности, в отношении шигелл, сальмонелл, иерсиний и ротавирусов.

Доза лактулозы (Дюфалак®) подбирается индивидуально, суточная доза зависит от возраста пациента (см. табл. 21). При необходимости дозу постепенно (на 5 мл каждые 3–4 дня) увеличивают до получения желаемого слабительного эффекта. Кратность приема может составлять 1–2 раза в день. Курс лактулозы назначают на 1–2 месяца, а при необходимости – и на более длительный срок, так как Дюфалак не имеет ограничения по длительности приема при запоре.

Лактитола моногидрат (Экспортал, Валента Фарма, Россия) представляет собой синтетический углеводородный спирт, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы и который производится из лактозы. Он обладает пребиотическим и осмотическим действием, является энергетическим субстратом для сахаролитических бактерий толстой кишки. При его расщеплении образуются короткоцепочечные жирные кислоты, которые снижают рН в толстой кишке и обеспечивают питание клеток толстой кишки, нормализуют ее моторику.

Особенностями применения препарат Экспортал, в состав которого входит лактитол, являются: возможность растворять порошок в любой жидкости по их желанию, например, в соке или чае, сладкий приятный вкус, отсутствие повышения уровня глюкозы в крови, низкая калорийность (2 ккал/г), пребиотические свойствами, отсутствие привыкания (возможность длительно поддерживать стабильную эффективную дозу препарата), отсутствие токсических эффектов.

В ряде исследования было показано, что лактитол у взрослых эффективен и безопасен [13–16]. В исследовании G.Pitzalis и соавт. 19 детей в возрасте от 8 месяцев до 16 лет с хроническими идиопатическими запорами

лечились лактитолом (250–400 мг/кг/день) в течение 30 дней. Частота стула на фоне лечения достоверно увеличилась (p<0,001) [17].

Также показано, что ведение лактитола в состав продуктов питания, таких как йогурты, также способствовало поддержанию регулярной частоты стула у больных с запорами [18]. При этом лактитол в составе продуктов питания эффективно нормализует состав кишечной микрофлоры [19].

Оптимальная суточная доза препарата, обеспечивающая эффективность и хорошую переносимость лечения, составляла 300 мг/кг веса тела, что соответствует средней дозе 20 грамм в сутки. После достижения желаемого эффекта возможно снижение дозы препарата до 10 грамм в сутки.

Впедиатрической практике начальную дозу подбирали индивидуально

сцелью достижения стула мягкой консистенции, по крайней мере, один раз в день. Эффективная доза колебалась от 150 до 350 мг/кг веса тела, и эффект был достигнут у 71% детей. В результате были установлены рекомендуемые дозировки для детей:

• 1–6 лет: 2,5–5 г (1/2–1чайная ложка порошка в сутки);

• 6–12 лет: 5–10 г (1–2 чайных ложки порошка в сутки);

• 12–16 лет: 10–20 г (1–2 пакетика или 2–4 чайных ложки порошка в сутки).

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) (или макрогол) является полимером этилен-

гликоля, высокомолекулярное вещество, представляющее собой длинный линейный полимер с эмпирической формулой C2nH4n+2On+1 (многоатомный спирт). К названию этого полимера иногда добавляют цифру, означающую его молекулярный вес. Так, распространенный в медицине макрогол 4000, имеет молекулярный вес 4000.

Полиэтиленгликоль 4000 (МНН = Макрогол 4000; в составе препарата Форлакс, Ipsen, Франция) представляет собой полимер, эффективно образующий водородные связи с молекулами воды в просвете кишечника, что приводит к увеличению объема кишечного содержимого, стимуляции механорецепторы кишечника и, как следствие, к усилению кишечной перистальтики. Препараты на основе полиэтиленгликоля 4000 (ПЭГ 4000) не вызывают потерю электролитов с фекалиями, восстанавливают рефлекс эвакуации и оптимизируют акт дефекации за счет нормализации объема и консистенции химуса. ПЭГ 4000 не всасывается и не метаболизирует в кишечнике, не влияя на pH химуса. Слабительный эффект проявляется через 24–48 ч после его приема.

При приеме ПЭГ восстанавливается рефлекс эвакуации и нормализуется дефекация. Благодаря высокой молекулярной массе ПЭГ не всасывается и не метаболизируется в ЖКТ. При регулярном приеме ПЭГ обладает важным для слабительных средств свойством – способствует восстанов-

лению естественных позывов на дефекацию и сохраняет регулярный стул, не требуя увеличения дозировки. Продолжительность лечения ПЭГ – не более 3 месяцев. Действие ПЭГ (макрогола) начинается через сутки или двое после приема препарата.

Вотличие от большинства слабительных препаратов, при приеме слабительных с осмотическим действием лактулозы или ПЭГ не происходит раздражения хеморецепторов слизистой оболочки и ее повреждения даже при длительном применении препаратов. Быстрота наступления эффекта зависит от дозы. Высокая эффективность лактулозы и макрогола 4000, отсутствие серьезных побочных реакций делают эти препараты наиболее предпочтительными слабительными средствами, применяемыми при лечении хронических запоров у детей.

Сходной активностью с макроголем 4000 обладает макрогол 3350 (в составе препарата Транзипег, Bayer consumer care, Швейцария).

Из коммерческих препаратов пищевых волокон известны пшеничные отруби, микрокристаллическая целлюлоза, агар-агар, ламинарид, льняное семя, препараты из семян подорожника. С позиции доказательной медицины их использование при запорах – уровень рекомендаций В.

Так в практике лечения ЗФП используются средства на основе псиллиума (кожуры и примыкающих клеток оболочки высушенных семян подорожника овального Plantago ovata Forssk), в частности, препарат Мукофальк

(Dr.Falk Pharma, Германия). Особенностью данного средства является на-

личие нескольких эффектов, обусловленных наличием в составе псиллиума нескольких фракций, обладающих различными свойствами.

Первая, неферментируемая, фракция оказывает осмотический слабительный эффект.

Вторая, гельформирующая, фракция представляет собой высокоразветвленный частично ферментируемый арабиноксилан, который формирует в кишечнике некий матрикс, связывающий воду, а также желчные кислоты и токсины, обладая адсорбирующим, антидиарейным, антигиперлипидемическим, противовоспалительным и слабительным эффектами. Она оказывает размягчающее и смазывающее действие на каловые массы, способствуя дефекации.

Третья, быстроферментируемая, кишечными бактериями фракция обладает пребиотическими эффектами, включая слабительное действие.

Всвязи с этим в РКИ и в обширных мета-анализах была показана высокая эффективность псиллиума при СРК [20]. Взрослым и детям старше 12 лет псиллиум (Мукофальк) назначается по 1 пак. или 1 ч. ложке 2–6 раз в сутки. При приеме Мукофалька не требуется превышать физиологическую норму приема жидкости в течение суток.