Ингибиторы α-глюкозидаз |
Замедление всасывания углеводов в кишеч- |
|
нике |
|
|
Агонисты рецепторов |
глюкозозависимая стимуляция секреции |
глюкагоноподобного пептида–1 |
инсулина; |
|
глюкозозависимое снижение секреции глю- |
|
кагона и уменьшение продукции глюкозы |
|
печенью; |
|
замедление опорожнения желудка; |
|
уменьшение потребления пищи; |
|
снижение массы тела. |
|
|
Ингибиторы дипептидилпепти- |
глюкозозависимая стимуляция секреции |
дазы4 (глиптины) |
инсулина; |
|
глюкозозависимое подавление секреции |
|
глюкагона; |
|
снижение продукции глюкозы печенью; |
|
не вызывают замедления опорожнения |
|
желудка; |
|
нейтральное действие на массу тела. |
|
|
Ингибиторы натрийглюкозного- |
снижение реабсорбции глюкозы в почках; |
котранспортера 2 типа (глифло- |
снижение массы тела; |
зины) |
инсулиннезависимый механизм действия |
|
|
ИНСУЛИНЫ
Инсулин-белково-пептидныйгормон,вырабатываемымβ-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы [1,2,4,5,6,7].
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный остаток (цепь А), вторая – 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А.
Основным показанием к применению инсулина является СД1 [1,2,4,5].
Классификации инсулинов
По происхождению [1,2,4,5,6,7]:
животного происхождения – бычий/свиной инсулин, получаемый из поджелудочной железы скота;
11
человеческий - препараты инсулина человека полусинтетические, которыеполучаютизсвиногоинсулинаметодомферментативной трансформации;
аналоги человеческого инсулина - ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии.
По длительности действия [1,2,4,5,6]:
1. ультракороткого действия (Хумалог, Новорапид, Апидра) Гипогликемический эффект наступает через 10–20 мин после п/к
введения.
Пик действия в среднем через 1–3 ч после введения. Длительность действия 3–5 ч.
2.короткого действия (Актрапид, ХумулинРегуляр, Инсуман Рапид и другие)
Начало действия через 30–60 мин после введения. Максимум действия через 2–4 ч после введения. Продолжительность действия до 6–8 ч.
3.средней продолжительности действия (Протафан, ИнсуманБазал и т. д.)
Начало действия через 1,5–2 ч после введения. Пик действия спустя 3–12 ч после введения. Продолжительность действия 8–12 ч.
4.длительного действия (Лантус, Левемир, Тресиба и другие). Начало через 1-2 ч.
Пик действия через 8–18 ч. Продолжительность действия 20–30 ч.
5.комбинированные инсулины (Хумалог-МИкс, Новомикс). Начало действия примерно через 30 мин. после введения.
Пик действия – максимальный глюкозоснижающий эффект будет
зависеть от процентного соотношения инсулинов. Длительность действия 14-16 часов.
Фармакокинетика инсулинов
Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого действия и только при диабетической прекоме и коме). Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике является п/к введение [1,2,4,5,6,7].
12
Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения, биодоступность и начало эффекта зависят от ряда факторов – типа инсулина, места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечнойактивности, количествавводимогоинсулина(водноместо рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата) [1,2,4,5].
Профильдействияинсулинаподвержензначительнымколебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека [1,2,4,5,7].
В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме – 5–25%, но связывание может возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител [1,2,4,5,7].
T1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном виде
[1,2,4,5,7].
ПРОИЗВОДНЫЕ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
Действие связано со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся усилением выброса эндогенного инсулина
[1,5,6,7].
Поколения производных сульфонилмочевины [1,5,6,7]:
I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.
II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.
III поколение: глимепирид.
Механизмдействияпроизводныхсульфонилмочевины
На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бе- та-клеток. Повышение концентрации ионов К+ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов каль-
13
ция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток[1,5,6,7].
N.B! Необходимо наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток [1,5,6,7].
Часть препаратов сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие [1,5,6,7].
Экстрапанкреатические эффекты: увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительныхрецепторовнаклетках-мишенях, улучшают инсулинорецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала [1,5,6,7].
Различия препаратов сульфонилмочевины
Глибенкламид - обладает наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы [1,5,6,7].
Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почкивыводитсялишь5% метаболитов, остальное(95%) – через кишечник [1,5,6,7].
Гликлазид-оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства [1,5,6,7].
Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов
[1,5,6,7].
14
Противопоказания к применению препаратов сульфонилмочевины
больные, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД.
тяжелые формы сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток),
наличие кетоза или диабетической комы в анамнезе,
гипергликемия выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак
высокая глюкозурия на фоне диетотерапии [1,5,6,7].
Лекарственное взаимодействие:
тормозят метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии): антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан;
при сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм – тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствиеоткрытиякалиевыхканалов, аБККнарушаютпоступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы;
производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида [1,5,6,7].
Правила приёма препаратов сульфонилмочевины
Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды [1,5,6,7].
Побочные эффекты и предосторожности
нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повы-
15