Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой

436

У женщин-носительниц, которые наследуют нормальный аллельный ген от матери, обычно нет склонности к кровоточивости, но иногда эта склонность может проявляться в послеоперационный период и во время менструаций. Теоретически коагулянтная активность фактора VIII у носителей должна составлять 50% от нормы. Однако это не всегда так в связи с широким диапазоном уровня фактора VIII у населения (50–200%) и его повышения после физической нагрузки, при беременности, стрессе и других состояниях.

Клиническая картина

Повышенная кровоточивость появляется уже с первых месяцев жизни ребенка. Тип кровоточивости — гематомный. Это могут быть подкожные кровоизлияния, обусловленные ушибами, порезами, различными вмешательствами. Могут возникать глубокие кровоизлияния, кровотечения при выпадении молочных зубов. Ведущим признаком в клинической картине являются кровоизлияния в крупные суставы, обильные кровотечения при травмах. За гемартрозами следуют вторичные воспалительные изменения в суставах, возникают контрактуры и анкилозы. Наиболее часто поражаются коленные и голеностопные суставы. Опасны массивные межмышечные, субфасциальные, забрюшинные гематомы, гематурия.

Выраженность кровоточивости зависит от степени дефицита фактора. Активность фактора может колебаться от 50 до 200%.

Классификация

По классификации различают легкую (5–30% активности фактора), среднюю (1–5%) и тяжелую степень тяжести (менее 1%) гемофилии. При снижении активности фактора от 5 до 20% возникает геморрагический синдром при травмах, стоматологических процедурах и оперативных вмешательствах; при снижении количества VIII фактора от 0 до 5% возникают массивные кровотечения, спонтанные кровоизлияния, в том числе в суставы.

При полном отсутствии фактора развивается тяжелая форма гемофилии, проявляющаяся массивными кровотечениями, развитием гемартрозов.

Диагностика

Наблюдается удлинение времени свертывания крови, АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), снижение активности VIII или IX фактора.

Обнаружение антигена фактора с помощью гомологичных антител-ингиби- торов, определение гена гемофилии методом ПЦР с обратной транскрипцией. Диагностика гемофилии у плода возможна на ранних сроках беременности (8– 12 нед).

Лечение

Основное лечение — заместительная терапия: адекватное замещение недостающего фактора свертывания. Существуют две тактики лечения: терапия «on demand» (по требованию при кровотечении) и регулярная длительная терапия в

437

целях профилактики кровотечений (2–3 раза в неделю постоянно). При легкой степени гемофилии пациенты в большинстве случаев не нуждаются в заместительной терапии, эффективно применение десмопрессина (DDAVP) — синтетического гормона для стимуляции собственного фактора при гемофилии А.

К средствам заместительной терапии относятся:

1.Свежезамороженная плазма (СЗП), содержащая факторы VIII и IX, криопреципитат, концентрат человеческого фактора VIII и IХ.

2.Современные антигемофильные концентраты для профилактики и лечения кровотечений: концентраты фактора VIII (иммунат, эмоклот ДИ, КоэйтДВИ) и концентраты фактора IХ (иммунин, аймафикс ДИ), антиингибиторные комплексы (Фейба Тим 4 Иммуно). Препараты могут быть произведены из донорской крови и плазмы или являться рекомбинантными. Для надежного гемостаза активность факторов должна быть увеличена до 15–30%, перед хирургическими вмешательствами — до 50–100%.

При кровотечениях показаны меры по общему и местному гемостазу. Генная терапия — пересадка пациенту гена, отвечающего за синтез факторов

свертывания, находится в стадии разработки (клинические исследования).

Профилактика

Планирование семьи — определение носительства (фенотипически — по уровню фактора в крови; генотипически — изучение гена фактора VIII в молекулярногенетических лабораториях), пренатальная диагностика заболевания у плода.

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Причины тромбоцитопении:

1.Аутоиммунная тромбоцитопения (болезнь Верльгофа).

2.Вторичная — при заболеваниях печени, системных заболеваниях, СПИДе, сепсисе, Нelicobacter рylory-ассоциированная.

3.Заболевания крови: апластические и мегалобластические анемии, миелодиспластический синдром, гемобластозы.

4.Лекарственные: миелотоксические или иммунные.

5.Наследственные.

Аутоиммунная тромбоцитопения (болезнь Верльгофа), иммунопатологическая тромбоцитопеническая пурпура — хроническое волнообразно протекающее заболевание, представляющее собой первичный геморрагический диатез, обусловленный количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Характеризуется тромбоцитопенией, укорочением жизни тромбоцитов, наличием гигантских тромбоцитов в кровотоке, склонностью к кровотечениям, синячково-петехиальной сыпью, усилением продукции мегакариоцитов в костном мозге. Таким образом, болезнь Верльгофа относится к геморрагическим диатезам, обусловленным нарушением мегакариоцитарно-тромбоцитарной системы. Прежнее название болезни — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — в настоящее время употребляется в случаях, когда аутоаллергическая природа заболевания не доказана.

438

Заболевание наиболее часто (в 40% случаев) является причиной геморрагического синдрома в гематологической практике. Распространенность болезни Верльгофа колеблется от 1 до 13 на 100 000 человек. Большинство больных — женщины молодого и среднего возраста.

История

Симптомы ИТП описал еще Гиппократ. Болезнь названа по имени немецкого врача П. Верльгофа, описавшего ее в 1735 г. Почти через 150 лет было доказано, что причиной геморрагий при пурпуре является уменьшение количества тромбоцитов в циркуляции.

Этиопатогенез

Основной причиной кровоточивости при этом виде геморрагического диатеза является тромбоцитопения. Причина повышенного разрушения тромбоцитов при этом заболевании — образование антитромбоцитарных антител, относящихся к классу IgG. Селезенка — место продукции антитромбоцитарных антител и фагоцитоза тромбоцитов. Способствуют развитию заболевания вирусные инфекции, алкоголь, прием лекарственных препаратов (анальгетики, НПВП, допегит и др.), вакцины. Продолжительность жизни тромбоцитов укорочена до нескольких часов вместо 7–10 дней.

Классификация

По течению выделяют острые (продолжающиеся менее 6 мес) и хронические формы аутоиммунной тромбоцитопении (АИТ). По периоду болезни выделяют обострение (криз), клиническую ремиссию (отсутствие каких-либо проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении) и клиникогематологическую ремиссию.

Клиническая картина

В основном клиническая картина характеризуется появлением геморрагической сыпи пятнисто-петехиального характера, у большинства пациентов крово-

течения отсутствуют или очень умеренные. Клиническая картина заболевания

.

проявляется при уровне тромбоцитов ниже 50 ×109/л, при снижении тромбоцитов ниже 20 ×109/л появляются спонтанные кровотечения из слизистых. У некоторых больных (3–5%) выявляется увеличенная селезенка. Клинические проявления нередко следуют за перенесенной вирусной инфекцией или повторным применением лекарств. По данным некоторых авторов в развитии АИТ определенную роль играет наследственная предрасположенность — передаваемая по аутосомно-доминантному типу качественная неполноценность тромбоцитов или особенности иммунопатологических реакций.

Диагностика

При исследовании крови обращает на себя внимание изолированная тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов менее 150 ×109/л, количество лейкоцитов в норме. Могут быть обнаружены морфологические измене-

439

ния в тромбоцитах: увеличение их размеров, появление малозернистых «голубых» клеток. В тромбоцитах и мегакариоцитах снижено содержание гликогена, уменьшена активность ЛДГ, повышена активность кислой фосфатазы. Количество мегакариоцитов в костном мозге нормальное или увеличено. Уровень гемоглобина и количества эритроцитов (появление анемии) определяется размером кровопотери.

Согласно международным стандартам обследования необходимо исключить вторичный характер тромбоцитопении: исключить ВИЧ-инфекцию, хронический гепатит С, лейкозы, миелодиспластический синдром, мегалобластические и апластические анемии. Существует возможность определения антитромбоцитарных, антифосфолипидных, антинуклерных антител, тромбопоэтина, но специфичность этих методик недостаточно доказана.

Лечение

В лечении аутоммунной тромбоцитопенической пурпуры используют лекарственные препараты, направленные на подавление антителообразования. При количестве тромбоцитов более 50 ×109/л рекомендовано только наблюдение. При тромбоцитопении менее 50 ×109/л с наличием кровотечений или риском кровотечений (язвенная болезнь, артериальная гипертензия и тромбоцитопения менее 20–30 ×109/л) показано лечение.

Терапия первой линии включает назначение кортикостероидов (оральный преднизолон, высокие дозы даксаметазона), внутривенных иммуноглобулинов (IVIg-carimune NF, Gammagard, Gamunex). При противопоказаниях к стероидным гормонам, а также при профузном кровотечении или при тромбоцитопении менее 5 ×109/л лечение начинается с препаратов иммуноглобулина. Эффект при внутривенном введении иммуноглобулина наступает значительно быстрее, чем при применении глюкокортикостероидов (через 24–36 ч). Начальная суточная доза преднизолона должна составлять 1,0 мг/кг веса. Продолжительность применения стероидов определяется степенью тромбоцитопении и эффективностью лечения. При достижении положительного эффекта доза гормонов медленно снижается вплоть до полной отмены.

Терапия второй линии назначается при неэффективности иммуноглобулина и преднизолона и включает спленэктомию. При неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов и спленэктомии при сохраняющемся риске кровотечения назначаются следующие препараты: агонисты рецептора тромбопоэтина (элтромбопаг), моноклональные антитела к СД20 (ритуксимаб). Цитостатики (не комментируются в международных стандартах) — имуран, винкристин, циклоспорин — могут быть использованы в лечении доказанной аутоиммунной тромбоцитопении при неэффективности стероидов и спленэктомии.

При снижении тромбоцитов менее 20 ×109/л и при развитии геморрагического синдрома показана трансфузия тромбоконцентрата. При кровотечениях используются меры по местному и общему гемостазу.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ (БОЛЕЗНЬ ШЕНЛЕЙНА–ГЕНОХА)

Геморрагический васкулит — заболевание с преимущественным поражением капилляров кожи, суставов, желудочно-кишечного тракта и почек.

440

Заболевание впервые описано Шенлейном в 1837 г. и Генохом в 1868 г. Поражение почек при этом заболевании описано Джонсоном в 1852 г.

Этиопатогенез

Сущностью патологического процесса является множественный микротромбоваскулит, поражающий сосуды кожи и внутренних органов. Заболевание чаще встречается в детском и юношеском возрасте. По своей природе оно относится к иммунокомплексным, в частности обусловлено повреждающим действием низкомолекулярных иммунных комплексов, активации системы комплемента. Низкомолекулярные комплексы и активируемый ими комплемент вызывают микротромбоваскулиты с фибриноидным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции, геморрагиями и глубокими дистрофическими изменениями.

Дебют заболевания возможен после ангины, ОРВИ, различных инфекций, вакцинации, приема некоторых лекарств, пищевой аллергии, травмы, переохлаждения. Непосредственной причиной накопления и развития повреждающего действия иммунных комплексов может быть перенесенная вирусная или бактериальная инфекция, прививки, некоторые медикаментозные препараты, паразитарные инвазии и даже холод.

Клиническая картина

1.Кожная или простая форма — purpura simplex.

2.Суставная форма — purpura reumatica.

3.Абдоминальная форма — purpura abdominalis.

4.Почечная форма — purpura renalis.

5.Быстротекущая форма — purpura fulminans.

Может быть сочетание различных форм. Поражение кожи характеризуется мелкоточечными симметрично расположенными петехиями, преимущественно на нижних конечностях, ягодицах. Высыпания мономорфны, сначала имеют отчетливую воспалительную основу, в тяжелых случаях — осложняются центральными некрозами, которые впоследствии покрываются корочками, надолго оставляя пигментацию. Не сопровождаются зудом. В тяжелых случаях петехии осложняются некрозами. Чаще интенсивная сыпь держится 4–5 дней, затем постепенно стихает и исчезает вовсе, может оставаться небольшая пигментация. Как правило, кожная форма заканчивается полным выздоровлением.

Поражение суставов проявляется резкой болезненностью, припухлостью, нарушением их функции. Следует отметить, что поражаются в основном суставы реактивно вблизи от локализации геморрагической васкулитной сыпи. Местом поражения суставов является синовиальная оболочка. Изменения в суставах обычно обратимы.

Абдоминальная форма васкулита проявляется кровоизлияниями в слизистую оболочку желудка, кишки, брыжейку. При этой форме возникают сильные боли в животе, симулирующие иногда картину острого живота. Может повышаться температура тела, иногда появляется рвота. В кале определяется кровь. В большинстве случаев абдоминальные проявления кратковременны и в течение 2–3 дней проходят. Возможны и рецидивы. При их сочетании с кожными петехиальными высыпаниями диагностика не представляет большой сложности.