Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой
431
ния, дефицит тромбоцитарных компонентов тромбопластинообразования, ангиогемофилия — болезнь Виллебранда).
2.Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением второй фазы свертывания крови (дефицит плазменных компонентов тромбинообразования — фактора II, наличие антагонистов тромбинообразования, наличие ингибиторов
кфакторам II, V, VII и X).
3.Геморрагические диатезы, обусловленные нарушением третьей фазы свертывания крови (дефицит плазменных компонентов фибринообразования, ускоренный фибринолиз).
4.Геморрагические диатезы, обусловленные развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания: синдром дефибринации; тромбогеморрагический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, коагулопатия потребления.
Впроцессе свертывания крови принимают участие следующие компоненты: 1) прокоагулянты (плазменные и пластиночные факторы свертывания), вза-
имодействие которых приводит к образованию сгустка фибрина;
2)антикоагулянты, препятствующие свертыванию крови (антитромбин III, гепарин);
3)ингибиторы антикоагулянтов (антигепариновые факторы тромбоцитов, эритроцитов, сыворотки; гепариназа), снижающие противосвертывающее действие антикоагулянтов. Фибринолитическая система является резервной, ей принадлежит огромная роль в процессе декоагуляции, растворения сгустков фибрина и реканализации сосуда.
Свертывающая система крови. Остановка кровотечения обеспечивается путем включения различных гемостатических механизмов, ведущими из которых являются: спазм сосуда как рефлекторный, так и под влиянием сосудосуживающего эффекта серотонина — вещества, освобождающегося при разрушении тромбоцитов; закупорка поврежденного сосуда фибринным тромбом за счет склеившихся тромбоцитов и организация сосудистого тромба соединительной тканью.
Коагуляционная (свертывающая) система крови человека состоит из ряда веществ, находящихся в плазме и тромбоцитах.
Плазменные факторы
Фибриноген (фактор I) — вещество белковой природы, исходный материал для образования фибрина — основы кровяного сгустка и конечного продукта реакции свертывания крови — синтезируется в печени.
Протромбин (фактор II) — неактивный предшественник тромбина — фермента, превращающего фибриноген в фибрин.
Тромбопластин (фактор III) является ферментом, превращающим протромбин в тромбин. Различают два вида тромбопластинов:
1)кровяной, играющий основную роль в образовании внутрисосудистого тромба;
2)тканевый, обеспечивающий гемостаз при обширных размозженных ранах. Оба являются продуктами промежуточных реакций, поэтому в циркулирую-
щей крови их нет.
Кальций (фактор IV), являясь необходимым компонентом всех фаз свертывания крови, обязателен в первую очередь для образования и активизации
432
кровяного тромбопластина. Обладает уплотняющим действием на сосудистую стенку.
Перечисленные четыре фактора представляют собой основу всего процесса свертывания крови.
Проакцелерин (фактор V) является плазменным ускорителем (акцелератором) превращения протромбина. Полностью потребляется в процессе свертывания.
Акцелерин (фактор VI) — фермент, ускоряющий процесс образования кровяного тромбопластина.
Проконвертин (фактор VII) является неактивной стадией конвертина — фермента, ускоряющего образование тканевого тромбопластина, и способствует превращению протромбина в тромбин.
Антигемофильный глобулин А (АГГ, фактор VIII) способствует образованию кровяного тромбопластина. В процессе свертывания крови АГГ потребляется. Это означает, что при гемофилии с дефицитом фактора VIII лечебным, гемостатическим эффектом обладает только свежая плазма (не сыворотка).
Антигемофильный глобулин В — плазменный компонент тромбопластина (фактор IX) участвует в качестве катализатора процесса свертывания. При этом он почти не расходуется и содержится в сыворотке в значительном количестве в противоположность фактору VIII, который целиком используется при образовании тромбопластина и в сыворотке не обнаруживается.
К числу компонентов системы, образующей кровяной тромбопластин, относятся факторы Стюарта–Прауэра (X), Розенталя (XI) — антигемофильный фактор С и Хагемана (XII).
Фактор XIII (ФСФ, фибриназа) является фибринстабилизирующим фактором. Фактор XIV — фактор Фитцжеральда–Фложе.
Фактор XV — фактор Флетчера.
Пластиночные (тромбоцитарные) факторы:
1)фактор I пластинок (первый тромбоцитарный акцелератор) — фермент, ускоряющий образование тромбина из протромбина;
2)фактор II пластинок (второй тромбоцитарный акцелератор) — фермент, эндогенный фактор тромбоцитов, ускоряет реакцию между тромбином и фибриногеном, способствуя превращению последнего в фибрин;
3)фактор III пластинок (тромбопластический фактор пластинок) является исходным материалом для образования кровяного тромбопластина;
4)фактор VI пластинок (ретрактозим) — вещество липоидной природы, вызывающее ретракцию кровяного сгустка;
5)фактор VIII пластинок (серотонин) обеспечивает начальную фазу гемостаза благодаря сосудосуживающему эффекту.
Отсутствие в крови того или иного фактора, как и задержка его активизации, может привести к нарушению свертываемости крови. В то же время избыточное образование или повышение активности некоторых компонентов коагуляционной системы крови могут способствовать ускорению процесса свертывания
ивозникновению сосудистых тромбов.
В сложном механизме свертывания крови по современным представлениям общепризнанной считается трехфазность процесса: I фаза — образование тромбопластина, II фаза — образование тромбина и III фаза — образование фибрина.
433
I фаза — образование активного тромбопластина. Цепная реакция свертывания крови начинается с момента соприкосновения крови с шероховатой поверхностью (стенка поврежденного сосуда, раневая поверхность). Именно контакт с подобной поверхностью дает начало процессу свертывания.
Пусковым моментом коагуляции является освобождение из поврежденных тромбоцитов и тканевых клеток липопротеидов. С этого времени начинается активация тромбопластических факторов в плазме с образованием двух весьма различных по своим свойствам тромбопластинов — кровяного, которому придается основное значение при внутрисосудистом тромбозе (внутренняя система коагуляции), и тканевого, играющего основную роль при травмах и обширных повреждениях с размозжением тканей (внешняя система коагуляции).
Липопротеиды поврежденных тромбоцитов, взаимодействуя с антигемофильными глобулинами (факторы VIII–IX), а также с факторами Стюарта– Прауэра, Розенталя и Хагемана (X–XI–XII), в присутствии ионов кальция (фактор IV) образуют кровяной тромбопластин. Последний обладает способностью превращать проконвертин (плазменный фактор VII) в конвертин, который вместе с фактором Стюарта–Прауэра (X), акцелерином (фактор VI) в присутствии ионов кальция (IV) участвует в образовании тканевого тромбопластина из тканевых липопротеидов.
II фаза — образование тромбина. Под воздействием тромбопластинов с участием первого тромбоцитарного акцелератора (фактор I пластинок) молекула протромбина, расщепляясь, превращается в тромбин.
III фаза — образование фибрина. При появлении достаточного количества тромбина, при ускоряющем действии II пластиночного фактора происходит превращение фибриногена в фибрин.
I–II фазы свертывания крови протекают медленно, от 2 до 5 мин, III фаза — быстрая — 10–15 с. С образованием фибрина процесс свертывания крови заканчивается.
В дальнейшем нити фибрина укорачиваются, жидкость из сгустка отжимается, он уменьшается в размерах, происходит процесс ретракции сгустка.
Сразу же после уплотнения сгустка начинается фибринолиз — сложный ферментативный процесс, противоположный коагуляционному. Фибринолиз ведет к растворению сгустка и реканализации сосуда. Коагуляционная и декоагуляционная (фибринолитическая) системы, имеющие ферментативную природу, находятся в состоянии подвижного равновесия, которое изменяется под влиянием разнообразных физиологических и патологических моментов.
Определение типа кровоточивости — исключительно важная часть диагностики геморрагического диатеза. В настоящее время выделяют пять типов кровоточивости: гематомный, петехиально-пятнистый (синячковый), васку- литно-пурпурный, ангиоматозный и смешанный (микроциркуляторно-гема- томный).
Типы кровоточивости:
1.Гематомный характеризуется болезненными напряженными кровоизлияниями как в мягкие ткани, так и в суставы — типичен для гемофилии А и В.
2.Петехиально-пятнистый (синячковый) — характерен для тромбоцитопений, тромбоцитопатий и некоторых других нарушений свертываемости крови
434
(исключительно редких): гипо- и дисфибриногенемий, наследственного дефицита факторов X и II, иногда VII.
3.Васкулитно-пурпурный тип характеризуется геморрагиями в виде симметричной мелкоточечной сыпи, возможно присоединение нефрита и кишечных кровотечений; наблюдается при геморрагических васкулитах.
4.Ангиоматозный тип наблюдается при телеангиэктазах, болезни Рандю– Ослера, ангиомах, артериовенозных шунтах. Характеризуется упорными строго локализованными и привязанными к локальной сосудистой патологии геморрагиями.
5.Смешанный синячково-гематомный — характеризуется сочетанием пете- хиально-пятнистой кровоточивости с появлением отдельных больших гематом (забрюшинных, в стенке кишечника и т. д.) при отсутствии поражения суставов
икостей (отличие от гематомного типа) либо с единичными геморрагиями в суставы: синяки могут быть обширными и болезненными. Такой тип кровоточивости наблюдается при тяжелом дефиците факторов протромбинового комплекса и фактора XIII, болезни Виллебранда, ДВС-синдроме, передозировке антикоагулянтов и тромболитиков, при появлении в кpови иммунных ингибиторов факторов VIII или IX.
Задача клинической дифференциации геморрагических диатезов в значительной степени облегчается целенаправленной клинико-лабораторной методикой исследования кровоточивости. Для выявления ведущего механизма нарушения гемостаза в каждом конкретном случае необходимо определение тестов, соответствующих клиническим показаниям. Важнейшими из них являются: свертываемость крови (по Ли–Уайту, Сухареву), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), длительность кровотечения, количество тромбоцитов, ретракция кровяного сгустка, резистентность капилляров.
Время свертывания крови отражает суммарное значение свертывающих и противосвертывающих факторов, важно иметь представление об активности отдельных фаз свертывания крови с помощью определения протромбинового времени (индекса). В гематологических центрах возможно проведение развернутой коагулограммы с определением активности большинства плазменных факторов свертывания.
Чтобы понять диагностическую значимость определения количества и качества кровяных пластинок, необходимо ясное представление об участии их в свертывании крови и гемостазе. Известно, что тромбоциты занимают краевое положение в кровотоке, непосредственно прилегая к сосудистому эндотелию, как бы выстилая его. Это обстоятельство играет важную роль в сохранении нормальной проницаемости капилляров. Однако основное значение кровяных пластинок в гемостазе обусловлено их адгезивной, агломерационной, коагуляционной и ретрактильной функциями.
Способность тромбоцитов прилипать к любому постороннему телу (адгезивность), каким является, например, поврежденная стенка сосуда, и агломерация являются важнейшими качествами, объясняющими их ведущую роль в гемостазе. Действительно, первым фактором остановки кровотечения является быстрое образование начального рыхлого «белого» тромба из агломерировавшихся пластинок в зоне повреждения сосуда, который в значительной степени препятствует кровотечению. В то же время из склеившихся тромбо-
435
цитов при их разрушении освобождается особое сосудосуживающее вещество — серотонин, который благодаря этому эффекту обеспечивает начальную фазу гемостаза.
«Белый» тромб является той основой, вокруг которой происходит выпадение нитей фибрина с организацией основного красного тромба. В этом процессе тромбоциты также принимают участие (III пластиночный фактор), способствуя образованию активного кровяного тромбопластина, ускоряют процесс превращения протромбина в тромбин, фибриногена в фибрин. Ретракция, или сокращение кровяного сгустка, является завершающим этапом процесса свертывания крови и тромбообразования. Этот феномен обусловлен наличием в пластинках особого фермента — ретрактозима. Нити фибрина при этом играют пассивную роль. Ретракция находится в прямой зависимости от количества кровяных пластинок и является их непосредственной (ретрактильной) функцией. Уменьшение их количества сопровождается ее снижением, и, наоборот, при увеличении числа пластинок ретракция повышается. Таким образом, тромбоциты являются ведущим фактором гемостаза, участвуя во всех его звеньях, приводящих к «физиологической» лигатуре кровоточащего сосуда, к остановке кровотечения. Критической цифрой содержания кровяных пластинок, ниже которой можно ожидать появление геморрагии, считают 30 ×109/л.
Длительность кровотечения удлиняется главным образом при нарушениях функции тромбоцитов. Определение количества кровяных пластинок, ретракции кровяного сгустка и длительности кровотечения характеризует геморрагические диатезы, вызванные тромбоцитопатиями.
ГЕМОФИЛИИ
Гемофилия — генетически обусловленное заболевание, вызванное наследственным дефицитом плазменных факторов свертывания крови (VIII или IХ), проявляющееся понижением свертываемости крови, склонностью к кровотечениям и кровоизлияниям. В ряде случаев возможно развитие приобретенных форм гемофилии за счет появления антител (ингибиторов) к некоторым факторам свертывания.
Гемофилия — врожденная коагулопатия, характеризующаяся дефицитом факторов VIII (гемофилия А); IХ (гемофилия В, болезнь Кристмаса), ХI (гемофилия С). Из всех гемофилий гемофилия А встречается в 80% , гемофилия В — в 19% и гемофилия С — в 1% случаев. Распространенность гемофилий в большинстве стран мира составляет 1 на 10 тыс. новорожденных мальчиков. У 70–90% больных заболевание носит наследственный (семейный) характер, у 10–30% — спорадический. Поскольку главный коагуляционный компонент факторов VIII и IX кодируется рецессивным геном, локализованным в Х-хромосоме, страдают гемофилией исключительно мужчины (Х-сцепленное наследование), а носителями и передатчиками дефектного гена выступают женщины. Все дочери больных гемофилией являются облигатными (бессимптомными) носителями аномального гена, все сыновья — здоровы. Вероятность того, что сын матери-носительницы будет болен гемофилией, составляет 50%, равно как и вероятность того, что к ее дочери перейдут свойства носителя. Клинически выраженная патологическая кровоточивость развивается только у больных.