Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой

416

идарубицин) и цитозин-арабинозид, который в настоящее время присутствует

ввиде двух равноценных форм (цитозар или алексан). Наиболее часто используются традиционные комбинации антрациклиновых антибиотиков и цитозинарабинозида, такие как «5+2» и «7+3». Если удается определить иммунологический или цитохимический фенотип бластных элементов (что не всегда возможно

впрогрессирующей фазе из-за небольшого количества бластных клеток) и выявляется лимфоидная их направленность, оптимальными являются комбинации препаратов, содержащих винкристин и преднизолон, такие как восьмидневный курс VRP — винкристин, доксорубицин, преднизолон, COAP — циклофосфан, онковин, адриабластин, преднизолон, CHOP.

Вцелом, переход заболевания в фазу бластного криза сочетается с крайне низкими показателями выживаемости, как правило, не превышающими 6 мес у больных с миелоидными и недифференцированными вариантами и 1 года у пациентов с лимфоидными вариантами криза.

Запомните!

ХМЛ — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов) и их предшественников. ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома. Различают хроническую, прогрессирующую и бластную фазы ХМЛ. Клинический анализ крови характеризуется гранулоцитарным лейкоцитозом с увеличением нейтрофилов, базофильно-эозинофильной ассоциацией, присутствием ранних клеток миелоидного ростка — промиелоцитов, метамиелоцитов, миелоцитов, единичных миелобластов. Данные изменения сопровождаются анемией и тромбоцитопенией. Для ХМЛ характерна выраженная спленомегалия, интоксикация, субфебрилитет, анемический и геморрагический синдром. Варианты лечения ХМЛ: прицельная или векторная лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб), химиотерапия (гидроксимочевина, миелосан), биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

Ситуационная задача

Пациентка 56 лет поступила в терапевтическое отделение стационара по «скорой помощи» с диагнозом пневмония. Рентгенологическое исследование грудной клетки подтвердило диагноз. В клиническом анализе крови: Нв — 86 г/л, эритроциты — 3,2 ×1012/л, тромбоциты — 68 ×109/л, лейкоциты — 86 ×109/л, сегм. — 14%, пал. — 2%, баз. — 8%, эоз. — 10%, миел. — 7%, промиел. — 4%, миелобласты — 1%, лимф. — 45%, мон. — 9%, СОЭ — 32 мм/ч.

Вопросы:

1.Предварительный диагноз.

2.План обследования.

3.Дальнейшая тактика и лечение.

417

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ ЛИМФОИДНОЙ ПРИРОДЫ

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — злокачественное опухолевое заболевание лимфатической ткани с обязательным поражением костного мозга, возникающее в результате мутации в геноме лимфоцита, при котором субстрат опухоли представлен зрелыми лимфоцитами. В соответствии с классификацией ВОЗ ХЛЛ рассматривается как лейкемическая лимфоцитарная лимфома, болезнь опухолевых В-клеток. Т-клеточный ХЛЛ сейчас называется Т-клеточной пролимфоцитарной лимфомой.

Этиологические факторы

Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким ученым Вирховым.

Возникновение заболевания, как и других гемобластозов, связывают с мутацией гемопоэтической (стволовой) клетки в результате воздействия ряда онкогенных факторов (ионизирующая радиация, химические и лекарственные субстанции, вирусы). Однако не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бензолом и бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.

ХЛЛ преимущественно встречается у лиц пожилого и среднего возраста (средний возраст заболевших составляет 65–69 лет). Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. Описана наследственно-семейная предрасположенность к возникновению ХЛЛ; достаточно часто заболевание встречается у евреев.

Поскольку у больных ХЛЛ поражается лимфатическая система, играющая важную роль в иммунных реакциях организма, для этого заболевания характерны нарушения иммунитета, которые проявляются в склонности к заболеваниям инфекционной природы (бактериальной, вирусной и грибковой этиологии)

ив предрасположенности к аутоиммунным осложнениям, самыми частыми из которых являются аутоиммунная гемолитическая анемия и аутоиммунная тромбоцитопения. Кроме того, у этих пациентов нередко обнаруживается «вторая опухоль», т. е. возникающие на фоне ХЛЛ злокачественные новообразования: как правило, рак желудка, кишечника, легких. Это происходит вследствие снижения противоопухолевого иммунитета.

Клинические и лабораторные признаки ХЛЛ зависят от стадии заболевания

иособенностей клинического течения.

Классификация

Классификация стадий ХЛЛ (Rai, 1975):

0 стадия — только абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге (более 5 ×109/л).

I стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение лимфоузлов.

II стадия — абсолютный лимфоцитоз и увеличение размеров печени и/или селезенки (увеличение размеров лимфоузлов может отсутствовать).

III стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферическй крови и/или костном мозге и анемия (гемоглобин менее 100 г/л).

418

IV стадия — абсолютный лимфоцитоз в периферической крови и/или костном мозге и тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 ×109/л).

Классификация по BINET:

Стадия А — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия менее чем 3-х регионов (соответствует 0, 1, 2 стадии по Rai).

Стадия В — лимфоцитоз без анемии и тромбоцитопении, лимфоаденопатия более чем 3-х регионов (соответствует 1, 2 стадии по Rai).

Стадия С — лимфоцитоз с анемией и тромбоцитопенией, лимфоаденопатия (соответствует 3–4 стадии по Rai).

По рекомендациям международной группы по ХЛЛ рекомендовано применять объединенную классификацию по Rai и BINET: А(0), А(1), А(2), В(1), В(2), С(3), С(4).

Кроме того, ХЛЛ может быть разделен по особенностям клинического течения на следующие формы:

–с преобладающим поражением костного мозга;

–с преобладающим поражением лимфатических узлов;

–с преобладающим поражением селезенки;

–с выраженными аутоиммунными осложнениями (анемия, тромбоцитопения).

Клиническая картина

Жалобы пациентов в начальных (0, I) стадиях ХЛЛ могут отсутствовать или ограничиваться повышенной слабостью, иногда — потливостью, и больные в течение длительного времени (часто — несколько лет) чувствуют себя хорошо. Заболевание часто выявляется случайно при обращении к врачу по другому поводу. В большинстве случаев при осмотре удается обнаружить увеличение лимфоузлов. Лимфоузлы имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и тканями, размеры лимфоузлов могут варьировать от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре (поражаются подмышечные, паховые, подчелюстные, шейные и др.). Спленомегалия обычно появляется позже.

Прогрессирование заболевания связывается с возникновением и усилением общих симптомов — слабость, потливость, похудание, повышение температуры, увеличение размеров лимфоузлов. Признаки прогрессирования ХЛЛ: нарастание лимфоцитоза более чем в 2 раза за 2 мес или на 100% менее чем за 6 мес, анемия, тромбоцитопения, быстрорастущие лимфоузлы, спленомегалия с селезенкой, выступающей более чем на 6 см из-под реберной дуги, потеря в весе на 10% за 6 мес, повышение температуры выше 38° в течение более 2 нед без признаков инфекции, ночные поты более 1 мес. Возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении. Часты инфекционные осложнения (к 7–8 годам болезни — у 70% больных). Инфекции становятся причиной смерти большинства пациентов. В связи со снижением иммунитета возможно развитие злокачественных опухолей — рак желудка, рак кожи и легких.

Диагностика

Лабораторная диагностика. В анализе периферической крови обнаруживается

лейкоцитоз разной степени выраженности, сопровождающийся абсолютным

419

лимфоцитозом. Заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5 ×109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. В начальную стадию выявляется умеренный лейкоцитоз до 10–30 ×109/л, лимфоциты составляют более 40–50%, появляются тени Боткина–Гумпрехта (клетки лейколиза — разрушенные клетки).

На стадии прогрессирования число лейкоцитов увеличивается до 100– 500 × 109/л и более. При этом в лейкоцитарной формуле преобладают зрелые лимфоциты (как правило, 60–95%). Иногда присутствуют единичные молодые клетки лимфоидного ряда — лимфобласты и пролимфоциты. Число гранулоцитов резко снижено. Может отмечаться умеренная анемия и тромбоцитопения.

В костномозговом пунктате (рис. 28.2) на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа элементов лимфоидного ряда в основном за счет зрелых лимфоцитов, количество которых возрастает до 40–50%. Количество молодых форм невелико. При высоком лейкоцитозе на более поздних стадиях лимфоциты могут составлять 95–98% костномозговых элементов. Другие ростки костного мозга (гранулоцитарный, эритроидный), как правило, сужены, за исключением формы ХЛЛ с гемолитическими осложнениями, при которой также увеличивается количество эритроидных клеток-предшественников.

На стадии бластного криза выявляется увеличение бластных клеток в костном мозге и/или периферической крови более 20%. В трепанобиоптате костного мозга выявляется инфильтрация (заполнение) костномозговых лакун зрелыми лимфоцитами. Объем гемопоэтической ткани увеличен, жировой ткани — уменьшен.

Для верификации диагноза любого лимфопролиферативного заболевания (ХЛЛ, неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз) обязательно выполнение биопсии лимфоузла с последующим гистологическим исследованием. У больных ХЛЛ обнаруживается диффузная инфильтрация лимфоузла зрелыми лимфоцитами, рисунок лимфоузла стерт (нет четких границ между фолликулами и синусами).

Дальнейшее обследование призвано уточнить объем опухолевого поражения у больного ХЛЛ. Показано рентгеновское исследование органов грудной клетки,

420

страдает В-клеточным ХЛЛ, т. е. лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых В-клеток (CD19, CD5, CD23). На клеточной мембране содержится очень небольшое количество иммуноглобулинов. Лишь у небольшого числа больных ХЛЛ (около 5%) лимфоциты несут иммунологические маркеры зрелых Т-клеток (CD3, CD4, CD8). Т-клеточный ХЛЛ имеет ярко выраженные клинико-гемато- логические особенности: быструю опухолевую прогрессию, частые и выраженные аутоиммунные осложнения и резистентность к проводимой терапии. Рядом исследователей рекомендовано применение молекулярно-цитогенетических методов (FISH-флюоресцентная in situ гибридизация), при которых выявляют цитогенетические повреждения у более 80% пациентов: часто это делеция в 13-й хромосоме, трисомия 12-й пары хромосом, делеция 11-й или 6-й пары.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеры лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных заболевание неуклонно прогрессирует, и продолжительность жизни, несмотря на лечение, составляет всего 4–5 лет. При благоприятном течении длительное время заболевание не прогрессирует, изменения в крови и костном мозге носят «застывший» характер. В большинстве случаев ХЛЛ отличается медленным развитием и довольно успешно контролируется терапией.

Лечение

Лечение ХЛЛ проводится в зависимости от фазы заболевания. В 0 стадии по Rai (BINET А) значительное число пациентов не получают специального лечения до появления признаков прогрессии; проводятся лишь постоянное гематологическое наблюдение, своевременное выявление и лечение инфекционных заболеваний, иммунизация при вирусных эпидемиях. Зачастую больные осматриваются гематологом лишь 2–4 раза в год. Прогрессирование заболевания требует применения цитостатических препаратов.

В настоящее время существует несколько групп противоопухолевых препаратов, применяющихся при ХЛЛ:

1.Алкилирующие агенты, блокирующие синтез ДНК в опухолевых клетках (хлорбутин, хлорамбуцил). Препарат обладает избирательным действием на лимфоидную опухолевую ткань. Суточная доза колеблется от 2 до 10 мг. Лечение может сочетаться с назначением глюкокортикостероидов (преднизолона). Препарат применяется 4–6 нед, при этом курсовая доза колеблется от 80 до 600 мг

взависимости от исходных клинико-гематологических показателей (выраженности лейкоцитоза, размеров лимфоузлов и селезенки) и степени положительной динамики на фоне терапии. После проведения курса лечения и достижения ремиссии заболевания (уменьшение числа лейкоцитов, размеров лимфоидных органов) осуществляется переход на поддерживающую терапию хлорбутином

вдозе 2–6 мг в неделю. Возможна комбинация хлорбутина с преднизолоном или циклофосфамида с преднизолоном.

2.Комбинированные лечебные схемы, включающие циклофосфан, преднизолон, винкристин, антрациклины (CHOP, COP и др.). Международные рандомизированные клинические исследования показали, что продолжительность жизни при применении этих схем не превышает таковую при лечении хлорамбуцилом и преднизолоном.