Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой

28.ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ (ХЛ)

Вобщей структуре смертности от злокачественных заболеваний доля лейкозов составляет практически 10%. Заболеваемость хроническими лейкозами остается достаточно постоянной на протяжении последних десятилетий — ежегодно заболевает хроническим миелолейкозом (ХМЛ) 1 человек из 100 000. В целом количество больных ХМЛ составляет от 15 до 20% общего числа больных лейкозами. Хронический лимфолейкоз — наиболее распространенный вид лейкоза

встранах Европы, на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Полицитемия имеет такие грозные осложнения как нарушение микроциркуляции с ишемическим повреждением внутренних органов, тромбозы, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ (ХМЛ)

Хронический миелолейкоз — злокачественное миелопролиферативное заболевание из группы хронических лейкозов, хронический гранулоцитарный лейкоз. ХМЛ характеризуется усиленным и неконтролируемым ростом миелоидных клеток с пролиферацией их до зрелых гранулоцитов (нейтрофилов, базофилов и эозинофилов).

ХМЛ впервые описали в 1960 г. ученые из США — Peter Nowell и David Hungerford. ХМЛ встречается во всех возрастных группах, но чаще в среднем и пожилом возрасте. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины.

Этиопатогенез

Заболевание связано с мутацией ранней гемопоэтической клетки (стволовой клетки) в результате воздействия мутагенных факторов — ионизирующей радиации, химических факторов и др. В соответствии с современными представлениями ХМЛ характеризуется наличием специфической хромосомной аномалии в клетках опухолевого клона — транслокацией в 9;22 паре хромосом — филадельфийская хромосома (Ph’chromosome). Суть данной транслокации состоит в том, что часть длинного плеча 22-й хромосомы перемещается на 9-ю, а часть 9-й — на 22-ю. Данное перемещение обозначается в цитогенетике так: t(9;22). Вследствие этих перемещений 22-я хромосома значительно уменьшается в размерах и выглядит атипично. Эта хромосома и была описана как филадельфийская.

Результатом транслокации является образование химерного гена bcr-abl, которым кодируется специфический белок р210, обладающий тирозинкиназной активностью. Химерным данный ген назван потому, что состоит из генетического материала как 9-й, так и 22-й хромосом. Считается, что химерный ген bcr-abl и кодируемый им белок играют основную роль в патогенезе хронического миелолейкоза.

В системе гемопоэза у больных ХМЛ происходит чрезмерное неконтролируемое нарастание количества миелоидных клеток-предшественников, протекающее с вовлечением клеток гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного

412

и В-лимфоидного рядов. Клональная природа ХМЛ доказана путем проведения цитогенетических (обнаружение Ph-хромосомы), молекулярно-генетических (выявление химерного гена bcr-abl) и биохимических (моноклональный тип экспрессии глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) исследований.

Клиническое течение ХМЛ

Общепризнанным является выделение фаз ХМЛ: хроническая, прогрессирующая и бластная фазы ХМЛ; каждая фаза, идентифицируемая клинически, представляет собой этап в развитии лейкозного процесса. Заболевание начинается с хронической фазы, через несколько лет переходит в прогрессирующую фазу и затем — в бластный криз.

Обычно 85% пациентов ХМЛ находятся в хронической фазе на момент установления диагноза. Во время этой фазы болезнь обычно асимптоматична или малосимптомна, в этом случае заболевание выявляется случайно по анализам крови. Жалобы больных ХМЛ в хронической фазе могут ограничиваться общей слабостью, потливостью, иногда субфебрильной лихорадкой. Нередко присутствует тяжесть в левом подреберье, вызванная спленомегалией, боли в костях, суставах. Продолжительность хронической фазы варьирует и зависит от своевременной диагностики и лечения. В отсутствие лечения болезнь переходит

впрогрессирующую фазу.

Внастоящее время используются критерии ВОЗ для прогрессирующей (accelerated) фазы:

1) нарастание спленомегалии;

2) нарастание лейкоцитоза;

3) дополнительные цитогенетические аномалии;

4) тромбоцитопения <100 ×109/л;

5) тромбоцитоз <1 000 000;

6) базофилы в крови и костном мозге ≥20%;

7) миелобласты в крови и костном мозге 10–19%.

Переход заболевания в фазу бластного криза знаменует собой дальнейшее озлокачествление опухолевого процесса, появление новых мутаций в гемопоэтической ткани и образование в костном мозге нового опухолевого клона, характеризующегося активной пролиферацией и блокадой дифференцировки и созревания клеток. Бластный криз — финальная стадия ХМЛ и клинически протекает как острый лейкоз с быстрой прогрессией и короткой продолжительностью жизни. Критерии бластного криза: бласты в периферической крови и

вкостном мозге ≥20%, экстрамедуллярные инфильтраты, состоящие из бластных клеток.

Клинический анализ крови и миелограмма. Лейкоцитоз является одним из важнейших лабораторных признаков заболевания, однако степень выраженно-

сти его сильно варьирует. В начальную хроническую стадию заболевания отмечается умеренный лейкоцитоз до 25 × 109/л со сдвигом влево до миелоцитов, при этом отмечается увеличение гранулоцитов всех типов, в основном за счет зрелых клеток, отмечается базофильно-эозинофильная ассоциация, что отличает ХМЛ от лейкемоидной реакции — лейкоцитоза, связанного с другими заболеваниями, чаще воспалительной природы. В прогрессирующую стадию степень

413

лейкоцитоза увеличивается от 25–30 до 500–600 × 109/л и более. Следует отметить, что общий пул гранулоцитов у больных ХМЛ превышает норму в 10–150 раз. В лейкоцитарной формуле появляются молодые клетки нейтрофильного ряда: метамиелоциты, миелоциты, а также промиелоциты и миелобласты. Количество последних в хронической фазе процесса, как правило, не превышает 5%. В прогрессирующую фазу наблюдается подавле-

Вмиелограмме (рис. 28.1) наблюдается усиление гранулоцитарного ростка

снекоторым увеличением количества молодых клеток. Фаза бластного криза характеризуется увеличением бластных клеток в костном мозге и периферической крови более 20%. При проведении цитохимических исследований обнаруживается значительное уменьшение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов

периферической крови, что является важным признаком ХМЛ. Как правило, совокупность перечисленных факторов и является основанием для диагностирования ХМЛ.

Окончательное подтверждение диагноз ХМЛ получает после обнаружения филадельфийской (Ph) хромосомы при рутинном цитогенетическом исследовании, методом флюоресцентной гибридизации in situ или методом выявления bcr-abl методом ПЦР, в свою очередь bcr-abl протеин продуцирует тирозинкиназу. Необходимо отметить, что направленная (векторная) терапия, подавляющая bcrabl и продукцию тирозинкиназы, вызывает стойкую ремиссию. Данная цитогенетическая аномалия обнаруживается более чем у 95% больных ХМЛ. Однако отсутствие Ph-хромосомы может не противоречить диагнозу ХМЛ, потому что образование химерного гена bcr-abl изредка (менее чем у 5% пациентов) происходит не вследствие обычной реципрокной транслокации 9;22, которая приводит к образованию Ph-хромосомы, а является результатом иных, комплексных перемещений генетического материала. У пациентов, у которых не обнаруживается ни Ph-хромосома, ни химерный ген bcr-abl, диагноз ХМЛ не ставится. Это недифференцированное миелопролиферативное заболевание.

Лечение

Лечение ХМЛ направлено на контроль избыточной пролиферации миелоидных клеток, приводящий к замедлению или предупреждению прогрессии ХМЛ и «излечению» заболевания. Варианты лечения ХМЛ: прицельная (направленная, векторная) лекарственная терапия (ингибиторы тирозинкиназы — дазатиниб и иматиниб), химиотерапия, биологическая терапия (интерфероны), аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК).

Выполнение трансплантации аллогенного костного мозга (ТалКМ) обсуждается у всех впервые выявленных больных ХМЛ, прежде всего, в начальную

414

хроническую фазу. Однако в связи с посттрансплантационными осложнениями в настоящее время ТалКМ используется реже.

Направленная (векторная) лекарственная терапия в настоящее время считается самой эффективной, направленной конкретно на подавление причины ХМЛ, а именно, BCR-ABL-тирозинкиназы. Иматиниб (Гливек) представляет собой ингибитор BCR-ABL, который используется для лечения первой линии во многих странах, одобрен FDA для лечения ХМЛ в 2001 году. Позже был синтезирован дазатиниб (Спрайсел) (одобрен в 2007 г.), нилотиниб, показанные в качестве препаратов второй линии при лечении больных ХМЛ в случае резистентности к предыдущему лечению или его непереносимости. Эта группа препаратов обеспечивает пятилетнюю выживаемость у 89% пациентов.

Как биологическая терапия используются препараты альфа-интерферона (ИФН) (роферон-А, реаферон, интрон-А, веллферон) в сочетании с цитарабином или без него. Эти препараты более эффективны в ранней хронической фазе ХМЛ.

Механизм действия альфа-интерферонов при опухолевых заболеваниях в настоящее время окончательно не изучен, однако клинический эффект ИФН

убольных с онкогематологическими заболеваниями связывают с прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам; с активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; с усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокружения: альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам; с индукцией дифференцировки гемопоэтических клеток.

Интерфероны способны вызывать не только клинико-гематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания. При длительном использовании препаратов альфа-интерферона для лечения больных в хронической фазе ХМЛ

у46–81% пациентов наблюдается полная клинико-гематологическая ремиссия, цитогенетический ответ регистрируется у 18–56%; причем отчетливый цитогенетический ответ у 10–44% больных.

Последние годы рекомендована эффективная комбинация интерферона, цитарабина и иматиниба.

Химиотерапия традиционно продолжает занимать одно из важных мест в лечении ХМЛ. При этом, как правило, используются два препарата: гидроксимочевина (гидреа, гидроксикарбамид) и миелосан (бусульфан, милеран). Эти препараты эффективны у абсолютного большинства пациентов, не являются дорогостоящими и обеспечивают высокий уровень качества жизни на этапе терапии в хронической фазе.

Вряде рандомизированных исследований было доказано преимущество гидроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном): показатель выживаемости оказался выше у пациентов, принимавших гидроксимочевину в хронической фазе ХМЛ. Гидроксимочевина (гидроксикарбамид) является противоопухолевым препаратом алкилирующего действия. Цитостатический эффект достигается за счет торможения синтеза ДНК, при этом не оказывается влияния на синтез белка и РНК. Препарат применяется в дозе 2–3 г в сутки (40–50 мг/кг массы

415

тела) в период индукции клинико-гематологической ремиссии и в дальнейшем

вдозе, достаточной для поддержания ремиссии (как правило — 0,5–2 г в сутки или 10–20 мг/кг массы тела). Для оценки эффективности гидроксимочевины достаточным считается срок в 1,5 мес. Лечение проводится неограниченное время под контролем состава периферической крови.

Несмотря на очевидные преимущества гидроксимочевины перед миелосаном (бусульфаном), последний сохраняет свое место в ряду цитостатических средств, предназначенных для лечения ХМЛ. Миелосан относится к производным дисульфоновых кислот (1,4-бис-метилсульфоновый эфир бутандиола) и действует на ранние пролиферирующие предшественники гемопоэза (преимущественно на гемопоэтические стволовые клетки) в S-фазе (фазе синтеза ДНК). Назначение миелосана оправдано у пациентов, которым не может быть проведено лечение альфа-интерферонами или гидроксимочевиной вследствие выраженных

побочных эффектов или по другим причинам. Доза миелосана определяется количеством лейкоцитов: при лейкоцитозе 100–150×109/л назначается 8 мг миелосана, при 90–100×109/л 6–8 мг, при 60–80×109/л — 6 мг, при 30–50×109/л — 4 мг, при 15–20×109/л — 2 мг (приведены суточные дозы). При уровне лейкоцитов ниже 15×109/л препарат назначается по 2 мг 2–3 раза в неделю. При достижении ремиссии может проводиться поддерживающее лечение — прием препарата по 2–4 мг 1–3 раза в 7–10 дней. Курсовая доза обычно составляет 250–300 мг. Следует учитывать тот факт, что миелосан действует на уровне ранних клеток-пред- шественников гемопоэза, поэтому эффект препарата является отсроченным и

вполной мере наблюдается лишь через 3–4 нед от начала терапии. Достаточно типичен подъем лейкоцитов через 10–12 дней после начала применения миелосана с последующим падением их числа. При передозировке миелосана возможны аплазии кроветворения иногда необратимого характера, поэтому необходимо соблюдение особой осторожности при его назначении. К побочным эффектам, возникающим вследствие применения миелосана, относятся аменорея, наступающая из-за угнетения эндокринной функции яичников, пневмофиброз, причиной появления которого является повреждение альвеолярного эпителия, а также гиперпигментация кожных покровов, которая, возможно, является следствием гипокортицизма.

Интерес представляет использование малых доз цитозин-арабинозида (Аrа-С), как резервного метода лечения у пациентов в хронической фазе ХМЛ, резистентных к терапии альфа-интерферонами и гидроксимочевиной как в качестве средства монотерапии, так и в сочетании с этими препаратами, а также у тех больных

впрогрессирующей фазе заболевания, у которых невозможно или нецелесообразно проведение полихимиотерапии. Ara-C вводится в дозе 10–15 мг/м2 2 раза

всутки подкожно в течение 10 дней ежемесячно на протяжение 4–6 мес или же

втечение 20 дней (как правило, 2 курса с 20-дневным перерывом, в дальнейшем 20-дневные курсы повторяются по показаниям).

При наступлении бластного криза ХМЛ терапевтическая тактика вырабатывается после определения иммуноцитохимического варианта бластного криза. Актуальным остается положение о том, что лечение бластного криза ХМЛ проводится по программам, применяемым при лечении острых лейкозов.

Программы полихимиотерапии часто включают в себя противоопухолевые антибиотики из группы антрациклинов (рубомицин, доксорубицин, эпирубицин,