Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой

401

мосомного аппарата, заключающиеся не только в изменении количества хромосом, но и в различных нарушениях целостности хромосом.

Таким образом, один из лейкозогенных факторов (вирус, ионизирующая радиация, химическое вещество), возможно, при условии наследственной нестабильности генетического аппарата вызывает мутацию гемопоэтической клетки — родоначальницы опухолевого клона.

Эпидемиология

Ежегодно в среднем регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн населения. Структура заболеваемости в значительной степени зависит от возраста. Острый лимфобластный лейкоз чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота острого миелобластного лейкоза одинакова во всех возрастных гpуппах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.

Цитопатогенез острых лейкозов

По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоэтическая клетка дает начало образованию опухолевого клона в костном мозге. Лейкозные опухолевые клетки при остром лейкозе обнаруживают характерные свойства: снижение колониеобразующей способности, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки, при этом чаще возникает блокада дифференцировки.

Наблюдается практически полная потеря потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Процесс этот сложен, в основе его лежат конкурентные взаимоотношения нормальных и опухолевых клеток. Злокачественные клетки избирательно угнетают нормальные клетки, сами более активно отвечают на ростовые факторы. При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепенно истощается. По мере развития острого лейкоза опухолевые клетки обретают способность развиваться вне органов кроветворения: в коже, почках, мозговых оболочках и т. п.

Морфология

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка плазмы могут варьировать. Бласты составляют более 20% костномозговых клеток. В норме — менее 5%. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических, иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров B-, T-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов. В периферической крови и в костном мозге описывается феномен «лейкемического провала»

402

(«hiatus leucemicus»), заключающийся в наличии только бластных и дифференцированных клеток и отсутствии промежуточных форм. В костномозговой ткани происходит вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии наступает опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань. Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. Возможна лейкозная инфильтрация слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин.

Классификация

В1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была создана ФАБ (FAB) — классификация острых лейкозов:

1. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ)

L1 (микролимфобластный вариант) — характеризуется маленьким размером лимфобластов; чаще правильной формой ядра с мелкими, плохо визуализируемыми нуклеолами или без них вообще; высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. На его долю приходится не более 20–25%. Чаще встречается у детей.

L2 — ОЛЛ наиболее вариабелен. Чаще лимфобласты имеют большой диаметр; ядро их неправильной формы; нуклеолы отчетливые и хорошо видны в световом микроскопе; цитоплазма бледной окраски, количество ее выражено умеренно. Этот вариант наиболее часто встречается у взрослых (около 70% случаев среди всех форм ОЛЛ).

L3 — достаточно редкий по своей частоте вариант ОЛЛ (менее 5% случаев). Лимфобласты крупные, напоминают таковые при лимфоме Беркитта; ядро их правильной формы; большая отчетливая нуклеола (одна или более); выражены базофилия и вакуолизация достаточной по количеству цитоплазмы.

Цитохимически все ОЛЛ являются негативными на миелопероксидазу, судан черный (окраска на липиды), хлорацетатэстеразу и α-нафтилэстеразу.

Наиболее характерной является выраженная реакция на гликоген в виде концентрических скоплений вокруг ядра лимфобласта его грубых гранул (РАSреакция в глыбчатой или гранулярной форме). Положительная реакция на кислую фосфатазу при возможной отрицательной реакции на гликоген отличает Т-клеточный ОЛЛ.

2. Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

Вгруппе острых миелоидных (нелимфобластных) лейкозов, согласно FABклассификации, в настоящее время выделяют следующие варианты:

М0 — острый миелобластный недифференцированный лейкоз. Подавляющее большинство бластных клеток не может быть определено как

миелобласты обычными морфологическими и цитохимическими методами, но при ультраструктурном исследовании в них обнаруживаются пероксидазоположительные гранулы или при иммунофенотипировании они экспрессируют хотя бы один маркер миелоидной направленности (CD33, CD13, CD14).

М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания.

403

В бластных клетках одна и более четких нуклеол.

Отсутствие зернистости или наличие малого числа аэурофильных гранул, палочек Ауэра.

М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием.

Бластные клетки обычно богаты нуклеолами, содержат много азурофильных гранул и палочек Ауэра. Наличие более 3% промиелоцитов и более 10% клеток гранулоцитарного ряда с признаками созревания. Менее 20% предшественников моноцитов. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоциты костного мозга часто с морфологическими признаками аномального созревания.

М3 — острый промиелоцитарный лейкоз. Классический вариант М3:

–большинство клеток представлено аномальными промиелоцитами (более 30%);

–характерным признаком является обильная зернистость цитоплазмы;

–ядро может быть различного размера и формы, часто двухлопастное;

–практически всегда присутствуют палочки Ауэра, располагающиеся пучками;

–часто выявляется много разрушенных клеток с лежащими вокруг многочисленными гранулами и палочками Ауэра.

М4 — острый миеломонобластный лейкоз.

Характерны признаки, свойственные варианту М2, но в костном мозге обнаруживается более 20% промоноцитов и моноцитов.

Процент миелобластов и промиелоцитов всегда более 20.

Может отмечаться увеличение числа промоноцитов и моноцитов в периферической крови.

М5 — острый монобластный лейкоз.

Более 80% неэритроидных ядросодержащих клеток представлены моноцитоидными клетками. М5 имеет 2 подварианта:

М5а — острый монобластный лейкоз без созревания:

–в костном мозге более 80% монобластов и менее 3% клеток с признаками дифференцировки;

–бласты больших размеров (до 30 мкм в диаметре) с нежным ядерным хроматином, с четкой нуклеолой, широкой базофильной, нередко с

псевдоподиями, цитоплазмой, в которой либо нет зернистости, либо редко выявляются азурофильные гранулы.

М5b — острый монобластный лейкоз с созреванием:

–в костном мозге более 80% промоноцитов;

–ядра клеток складчатые, могут выявляться нуклеолы, серо-голубая цитоплазма с азурофильными гранулами;

–процент моноцитов в периферической крови выше, чем в костном мозге. М6 — острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз).

Вкостном мозге преобладают анаплазированные эритробласты и одновременно увеличивается процент миелобластов.

М7 — острый мегакариобластный лейкоз.

По аналогии с МО выявляется скорее с помощью электронной микроскопии (идентификация тромбоцитарной пероксидазы) и иммунологических методов (наличие тромбоцитарного гликопротеина Ib или IIb/IIIa внутри бластных клеток и поверхностных клеточных маркеров CD41 и CD42b).

Вкостном мозге более 30% мегакариобластов.

404

Классификация (ВОЗ, 1999):

1.Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ):

–острый малодифференцированный лейкоз

–ОМЛ без созревания

–ОМЛ с созреванием

–острый промиелобластный лейкоз

–острый миеломонобластный лейкоз

–острый монобластный лейкоз

–острый эритромиелоз

–острый мегакариобластный лейкоз

2.Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ):

–пре-пре-B-ОЛЛ

–пре-B-ОЛЛ

–B-ОЛЛ

–T-ОЛЛ

Клиника

Для дебюта острого лейкоза не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков. Киническая симптоматика на момент обращения к врачу складывается из следующих основных синдромов:

1.Гиперпластический.

2.Интоксикационный.

3.Синдром недостаточности костного мозга, включающий:

–анемический;

–геморрагический;

–инфекционные осложнения.

Гиперпластический синдром (пролиферативный синдром) проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки (30– 50%), у 1/4 больных — увеличением миндалин, лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. Появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек. Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. Тяжелая анемия (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроциты менее 1,0–1,2 ×1012) отмечается у 20% больных.

Тяжелая тромбоцитопения (ниже 50×109/л) служит основной причиной одного из самых коварных клинических синдромов — геморрагического, который наблюдается у 50–60% больных. Геморрагические проявления весьма вариабельны: от мелкоточечных и мелкопятнистых одиночных высыпаний на коже до массивных кровотечений. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочно-кишечным кровотечениям.

Инфекционные процессы, наблюдаемые у 80–85% больных острым лейкозом, являются грозным, иногда труднокупируемым осложнением. Наиболее многочисленна группа инфекционных осложнений бактериального происхождения