Материал: ИЗБРАННЫЕ ЛЕКЦИИ ПО ВНУТРЕННИМ БОЛЕЗНЯМ под редакцией С.А.Болдуевой

406

трепанобиопсии, заключающейся во взятии кусочков костного мозга и костной ткани для гистологического исследования. Трепанобиопсия позволяет получить сведения о структуре костной ткани и архитектонике костного мозга (клеточный состав, соотношение кроветворной и жировой ткани, состояние стромы и кровеносных сосудов).

Для верификации диагноза острого лейкоза и его типа кроме морфологического исследования пунктата костного мозга необходимо проведение иммунофенотипирования, цитохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических анализов.

Стадии острого лейкоза:

Первая атака заболевания — это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при острых лейкозах не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации — повышенная утомляемость, слабость — неопределенны, наблюдаются не у всех больных. Под влиянием терапии может развиться ремиссия — полная и неполная.

Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, может быть незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100 ×109/л).

Неполная клинико-гематологическая ремиссия — это состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток. Вслед за ремиссией, как правило, следует рецидив заболевания.

Рецидив заболевания обусловлен реверсией лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1-й стадии, и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферической крови — цитопения.

В соответствии с числом ремиссий может быть несколько рецидивов. Полные клинико-гематологические ремиссии более 5 лет (4-я стадия) многие авторы расценивают как выздоровление. Однако рецидивы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии.

Терминальная стадия лейкоза может выделяться как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии.

Лечение

Основное в лечении острых лейкозов — цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток. Современный этап химиотерапии отличается применением программ, составленных в зависимости от патоморфологических форм, особенностей течения заболевания.Эти программы позволили добиться ремиссии у 80–95% детей, 60–80% взрослых.

Разработка программ цитостатической терапии согласуется с данными клеточной кинетики при острых лейкозах. Известно, что пролиферирующие клетки проходят фазы митотического цикла: фаза митоза (М) самая короткая, характе-

407

ризуется образованием двух дочерних клеток; постмитотическая фаза (G1) отражает период стабилизации, отдыха; фаза синтеза (S) характеризуется синтезом, удвоением ДНК; премитотическая фаза (G2), когда клетка готова к делению.

С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на 2 группы. Первая группа — это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл, т. е. в ту или иную его фазу. Вторая группа — вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (циклонеспецифичные). При проведении терапии необходимо учитывать следующие принципиальные положения:

1.Сочетание цитостатических препаратов оказывает большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими средствами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток.

2.Соблюдение цикличности и прерывистости в применении терапии.

3.Длительность, упорность, достаточная активность терапии.

В комбинированной цитостатической терапии различают следующие этапы:

1.Индукция ремиссии.

2.Консолидация ремиссии.

3.Профилактика нейролейкемии.

4.Лечение в ремиссии.

Индукция ремиссии заключается в проведении курсовой цитостатической терапии по эффективным программам. При условии развития ремиссии следующим этапом является консолидация (закрепление) ремиссии. Допустимо повторение индукционной терапии или проведение более агрессивных схем. Задачей лечения в период ремиссии является дальнейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осуществляют непрерывную низкодозную поддерживающую терапию или периодические курсы реиндукции.

Химиотерапия острых нелимфобластных (ОМЛ) лейкозов

Своевременная терапия острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) включает как химиотерапию, так и трансплантацию костного мозга.

Первичная терапия называется индукционной химиотерапией. Наиболее эффективными препаратами являются цитарабин (Ара-С) и антрациклины (даунорубцин). Базисная программа «7+3» заключается в использовании Ара-С в течение 7 дней и даунорубицина (рубомицина) в течение 3 дней при непрерывной инфузии.

В последние 20 лет с целью повышения эффективности производились многочисленные попытки модификации основной программы терапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз, продолжительности курса, добавление препаратов других групп не привели к существенному улучшению результатов индукционной терапии.

Схема лечения «5+2» дает на 10% ремиссий меньше (цитозар — 5 дней, рубомицин — 2 дня).

При достижении ремиссии при наличии донора решается вопрос о возможности трансплантации стволовых клеток. Сразу после констатации полной ремиссии проводят несколько (обычно три) курсов консолидации по программе индукции или близкой к ней. Но наиболее современным подходом к проблеме постииндукционной терапии является проведение нескольких курсов терапии, интенсивность которых превышает индукционную, для этой цели используются

408

программы терапии, включающие так называемые высокие дозы цитозара. Также используют митоксантрон в комбинации с цитозин-арабинозидом.

При сохранении полной ремиссии переходят к следующему этапу — поддерживающей терапии в ремиссии: курсы «5+2» проводятся с интервалом 2,5–3 нед в течение нескольких лет. Другой вариант терапии в ремиссию: ежемесячные введения Ара-С 5 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами: 6-меркаптопурин, 2 мес — циклофосфан, 3 мес — CCCNИ, 4 мес — рубомицин, 5 мес — винкристин. Затем препараты меняются в отраженном порядке.

По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии колеблется от 60 до 90%; а пятилетняя выживаемость после химиотерапии — от 10 до 50% больных острыми нелимфобластными лейкозами.

Проведение трасплантации костного мозга (ТКМ), и особенно у молодых лиц (моложе 20 лет), дает пятилетнюю выживаемость у 70% больных. Для пациентов в возрасте 20–30 лет длительная выживаемость достигается в 30–40% случаев после ТКМ и в 20–40% случаев после химиотерапии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы циклофосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA-идентичного донора-сиблинга. Для ТКМ требуется несколько игл большого диаметра для аспирации костного мозга. Донору дают общий наркоз и помещают в положение на животе. Из обеих задних подвздошных костей делают примерно 200 аспираций. Набирают примерно 1 л костного мозга, который затем фильтруют и вводят внутривенно реципиенту. Инфузированные клетки находят «дорогу в костный мозг и в течение 3–4 нед восстанавливают кроветворение. После трансплантации костного мозга рецидивы наступают у немногих больных, а основной причиной смерти являются осложнения трансплантации: отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина, иммунодефицит.

Химиотерапия больных острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ)

Прогресс в развитии противолейкозной терапии особенно демонстративен при ОЛЛ. Количество полных ремиссий достигается у 90% детей, 70–80% взрослых больных.

Для лечения ОЛЛ используются различные схемы полихимиотерапии. Для индукции ремиссии используются следующие программы: ВРП (винкристин 1-й и 3-й дни, рубомицин 3–5-й дни, преднизолон 1–8-й дни), ЛА-ВРП (L-аспарагиназа 1–5, 8–12, 15–19, 22–26-й дни), АЦОП (СНОР): адриабластин 1-й день, циклофосфан 1-й день, онковин 1-й день, преднизолон 1–5-й день, ЦОАП (циклофосфан каждые 8 ч 4 дня, винкристин 1 день в/в, цитозар каждые 8 ч, преднизолон каждые 4 дня).

Поддерживающая терапия в ремиссии ОЛЛ — признанный и необходимый этап терапии (начинается через 7–10 дней после консолидации).

Профилактика нейролейкемии должна начинаться рано, в период индукционной терапии. Многие зарубежные гематологи предпочитают комбинированный метод, включающий облучение головы и эндолюмбальное введение метотрексата, возможно сочетание метотрексата и цитозара. Тестом, подтверждающим диагноз нейролейкемиии, является исследование спинномозговой жидкости, глазного дна, присоединение неврологической симптоматики, для лечения наиболее универсальным средством является эндолюмбальное введение метотрексата каждые 5 дней.

Помимо метотрексата можно вводить и другие цитостатические препараты: цитозар, циклофосфан. В случае недостаточного эффекта целесообразно ис-

409

пользовать лучевую терапию: дистанционная гамма-терапия через 1–2 дня, курс продолжают до клинического эффекта. Лечение нейролейкоза следует продолжать до полной санации ликвора.

Симптоматическая (вспомогательная) терапия острых лейкозов: трансфузионная заместительная терапия, дезинтоксикационное лечение, иммунотерапия, лечение инфекционных осложнений.

Трансфузионная терапия предполагает заместительное лечение вливанием недостающих компонентов крови: при прогрессирующем снижении содержания гемоглобина (70 г/л и менее) показаны переливания эритроцитарной массы; трансфузии концентрата тромбоцитов показаны больным при снижении тромбоцитов ниже 20 · 109/л или при развитии геморрагического синдрома. В борьбе с геморрагическим синдромом используются ε-аминокапроновая кислота, дицинон, андроксон, свежезамороженная плазма. Причиной геморрагического синдрома может быть не только тромбоцитопения, но и развитие ДВС-синдрома, который чаще развивается при остром промиелоцитарном лейкозе (М3). Наличие в клетках М3 большого количества гранул, содержащих кислые мукополисахариды. обуславливает развитие ДВС-синдрома, клинически выражающегося в тяжелой кровоточивости. До разработки современных методов лечения М3 основной причиной смерти являлись кровоизлияния в мозг. В настоящее время для купирования геморрагических осложнений при М3 одновременно с химиотерапией применяется гепарин 1,5–3,0 мг/кг м.т./сут, большие дозы тромбоцитов (1–2 ед./10 кг м.т.) и свежезамороженная плазма.

Эффективны экстракорпоральные методы: гемосорбция, плазмаферез, плазмосорбция, бластаферез.

Лечение инфекционных осложнений включает лечение бактериальных, вирусных и грибковых инфекций.

Прогноз

Одним из самых главных прогностических критериев является возраст больного. У взрослых больных ОЛЛ критическим является возраст 30 лет. У 80–90% больных моложе 30 лет удается индуцировать ремиссию. Критический возраст для прогноза ОМЛ — 30–60 лет. Значимость пола для прогноза меньше, чем возраст. Однако у женщин ремиссии индуцируются достоверно чаще, чем у мужчин. Неблагоприятными прогностическими факторами являются: высокая лихорадка, инфекции, кровотечения, большие экстрамедуллярные разрастания, нейролейкемия. Наличие нескольких неблагоприятных факторов приводит к резистентности к проводимой цитостатической терапии.

По последним данным безрецидивные ремиссии более 5 лет наблюдаются у 30–40% у больных с ОЛЛ и 15–20% больных ОМЛ.

Говоря о перспективах научных исследований в области лечения острых лейкозов, следует назвать такие основные проблемы как создание и изучение новых противолейкозных препаратов, в частности обладающих дифференцирующим действием на клетки костного мозга и совершенствование методов трансплантации костного мозга.

Запомните!

Острый лейкоз — это моноклональное заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, возникающая в результате мутации стволовой клетки крови, исходящая из костного мозга.

410

Мутация возникает под влиянием различных мутагенных факторов и генетической предрасположенности. Патоморфологическим субстратом острых лейкозов являются лейкозные бластные клетки.

Основными клиническими синдромами являются анемический, геморрагический, гиперпластический, синдром инфекционных осложнений, интоксикация. Критерием диагноза является увеличение бластных клеток в костном мозге более 20%. Принципы лечения острого лейкоза — этапность, полихимиотерапия соответственно варианту лейкоза, лечение осложнений.

Вопросы для самоподготовки

1.Определение понятия гемобластозов и острого лейкоза.

2.Этиологические факторы гемобластозов.

3.Классификация острых лейкозов (FAB).

4.Основные жалобы и варианты клинических проявлений при остром лейкозе.

5.План обследования больного с подозрением на гемобластоз.

6.Диагностические критерии острого лейкоза.

7.Дифференциальный диагноз.

8.Основные принципы и этапы лечения острого лейкоза.

9.Прогноз.

Ситуационная задача

Вотделение челюстно-лицевой хирургии многопрофильного стационара поступила пациентка М. 48 лет с признаками сильного кровотечения из лунки после экстракции зуба в стоматологической поликлинике, где общий и местный гемостаз был неэффективен. За месяц до поступления отмечала явления общей слабости, субфебрилитет.

При объективном осмотре отмечаются явления стоматита, незначительное увеличение шейных и подчелюстных лимфоузлов до 1 см, безболезненных при пальпации; гепатомегалия (+2 см из-под края реберной дуги).

Ванализе периферической крови: Нв — 58 г/л, эр. — 1,8 ×1012/л, тромбоциты — 20 ×109/л, лейкоциты — 34 ×109/л, сегм. — 11%, пал. —2%, лимф. — 42%, мон. — 3%, баз. — 1%, бласты — 41%.

Вопросы:

1. Предварительный диагноз.

2. План обследования.

3. Дальнейшая тактика врача.

Литература

1.Мамаев Н. Н., Рябов С. И. Гематология: руководство для врачей. — М.: СпецЛит, 2008. — 560 с.

2.Воробьев А. И. Руководство по гематологии. — М.: Ньюдиамед, 2005. — 416 с.

3.Hallek et al. Guidelines for Diagnosis and treatment of CLL // Blood. — 2008. — Vol. 111. — N 12.

4.Griffin P. Rodgers, Neal S. Young. The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 2013. — 512 p.