Полиморфизм гена CYP2C19. С учетом значимости ИПП в схемах ЭТ принципиально важны фенотипические отличия в метаболизме данного класса препаратов. Основным путем метаболизма ИПП является энзимная система цитохрома Р450 в печени с участием двух изоформ - CYP2C19 (преимущественно) и CYP3A4 [9, 10, 43]. Скорость метаболизма, а соответственно и эффективность ИПП, в первую очередь, детерминирована полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2С19 [11, 26]. В зависимости от типов мутаций CYP2С19 популяцию можно подразделить на три фенотипические группы [7, 26]:
· «быстрые» метаболизаторы (гомозиготы, нет мутаций):
? wt/wt (CYP2C19*1/*1);
· «промежуточные» метаболизаторы (гетерозиготы, мутация в одном аллеле):
? wt/m1 (CYP2C19*1/*2),
? wt/m2 (CYP2C19*1/*3);
· «медленные» метаболизаторы (мутация в обоих аллелях):
? m1/m1 (CYP2C19*2/*2),
? m1/m2 (CYP2C19*2/*3),
? m2/m2 (CYP2C19*3/*3).
У пациентов с фенотипом «быстрых» метаболизаторов отмечается быстрый метаболизм ИПП, следовательно, антисекреторный эффект от приема последних имеет у них меньшую выраженность, чем у лиц с фенотипами «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов [9, 11]. Разница в антисекреторном эффекте может определить более низкий уровень эрадикации H. pylori у «быстрых» метаболизаторов [7, 8, 11, 29]. Так, в мета-анализе S. Padol и соавт. была продемонстрирована более высокая эффективность ЭТ у пациентов с фенотипами «медленных» (88,9%) и «промежуточных» (82,7%) метаболизаторов по сравнению с «быстрыми» (70,9%) - рис. 2 [65].
Рис. 2. Влияние различных фенотипов CYP2C19 на эффективность ЭТ [65]. БМ - «быстрые» метаболизаторы, ПМ - «промежуточные» метаболизаторы, ММ - «медленные» метаболизаторы
Среди представителей ИПП рабепразол и эзомепразол отличаются минимальной зависимостью от фенотипически-детерминированных вариантов печеночного метаболизма. Рабепразол частично метаболизируется неэнзиматическим путем, за счет чего менее зависим от полиморфизма гена СУР2С19 [7, 9, 78]. Эзомепразол является S-энантиомером омепразола: это свойство в рамках феномена стереоселективности обусловливает его более медленную биотрансформацию системой цитохрома Р450 в отличие от рацемата (омепразола) [9, 78].
В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3-4-е сутки от начала приема ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии [9].
Стоит отметить, что использование двойной дозы препарата у «быстрых» метаболизаторов не всегда позволяет рассчитывать на терапевтический успех [26, 29, 78]. Так, в работе J.C. Yang и соавт. было показано, что увеличение дозы омепразола (с 20 до 40 мг) повышает эффективность ЭТ у «быстрых» метаболизаторов, однако в других исследованиях не было получено аналогичных результатов [59, 67, 93].
Полиморфизм гена MDR1. Как известно, на абсорбцию многих пероральных лекарств может влиять полиспецифичный АТФ-зависимый эффлюксный транспортер - Р-гликопротеин (P-гп) [43, 46, 60]. Осуществляя эффлюкс ксенобиотиков из цитозоля через плазматическую мембрану в межклеточное пространство, он представляет важный компонент гомеостаза клетки [46]. ИПП являются субстратом P-гп, ввиду чего активность последнего может влиять на эффективность антисекреторной терапии, а следовательно, на успешность ЭТ [68]. Экспрессия и функциональная активность P-гп определяется полиморфизмом гена MDR1 (ABCB1), который кодирует данный белок [48, 60]. Наиболее изученной вариацией указанного гена является однонуклеотидный полиморфизм в позиции 3435 экзона 26 [24, 48]. Считается, что генотипы MDR1 3435 С/T и С/С характеризуются высоким и умеренным уровнем экспрессии P-гп на апикальном полюсе мембран энтероцитов кишечника. В свою очередь, генотип MDR1 3435 T/T ассоциирован с низким уровнем экспрессии P-гп, что обусловливает более высокий уровень абсорбции лекарственного вещества в системный кровоток по сравнению с генотипами С/T и С/С (рис. 3) [22, 79].
Рис. 3. Влияние экспрессии Р-гликопротеина на абсорбцию ксенобиотиков в зависимости от полиморфизма гена MDR1 3435 [22, 60, 79]
Исследований по оценке влияния полиморфизма гена MDR1 на эффективность ЭТ не так много. В работе B. Gawronska-Szklarze и соавт. генотип MDR1 3435 T/T был ассоциирован с более высоким уровнем эрадикации H. pylori, чем генотип C/C [41]. Однако в исследовании T. Furata и соавт. получены противоположные результаты [37]. В частности, генотип MDR1 3435 T/T характеризовался более низкой частотой эрадикации H. pylori (67%) по сравнению с генотипами C/T (81%) и C/C (82%). Скорее всего гетерогенность полученных результатов может быть обусловлена различным влиянием полиморфизма гена MDR1 на фармакокинетику лекарственных средств у европеоидов и азиатов [55]. Кроме того, нельзя исключать, что на экспрессию P-гп могут влиять параллельные однонуклеотидные полиморфизмы в других локусах гена MDR1 [27, 48].
Полиморфизм гена IL-1в. Интерес к провоспалительному цитокину IL-1в в контексте эффективности ЭТ обусловлен широкой вариабельностью биологической активности данного цитокина, в первую очередь его способностью ингибировать продукцию соляной кислоты париетальными клетками желудка [12, 90]. В многочисленных работах было показано, что IL-1в является одним из самых сильных среди известных ингибиторов кислотной продукции [21, 89, 90]. Так, M.M. Wolfe и D.J. Nompleggi в одном из исследований оценили, что антисекреторный эффект IL-1в в 100 раз мощнее, чем у омепразола, и в 6000 раз - чем у циметидина [91].
Ингибирующая способность влияния IL-1в на желудочное кислотообразование реализуется как напрямую, через воздействие непосредственно на париетальные клетки, так и опосредованно [21, 90]. Прямое супрессивное действие на кислотообразование, как полагают W. Schepp и соавт., может осуществляться через особые рецепторы IL-1в на париетальных клетках [76]. В свою очередь, опосредованное ингибирующее действие может реализовываться через активацию рецепторов в центральной нервной системе, расположенных в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, а также через стимуляцию синтеза простагландинов группы Е [73, 74].
Таким образом, полиморфизм гена IL-1в может детерминировать различный антисекреторный эффект данного цитокина. Сегодня наиболее изучен его биаллельный полиморфизм в позиции -511, который представляется заменой цитозина на тимин (С>T) [12]. Доказано, что полиморфные варианты гена IL-1в являются высокопродуцирующими IL-1в [51]. У лиц, гомо- (Т/Т) или гетеро (С/Т) зиготных по высокопродуцирующему аллелю IL-1в, продуцируется соответственно в 4 и 2 раза больше этого цитокина, чем у лиц, гомозиготных по немутантному аллелю (С/C) этого гена [35, 51].
Проведенные к настоящему времени исследования зарубежных авторов констатируют, что полиморфизм гена IL-1в-511 существенно влияет на эффективность ЭТ: при наличии Т-аллеля процент эрадикации выше [36, 81, 85]. Согласно обзору M. Sugimoto и соавт., эффективность ЭТ при генотипе IL-1в-511 С/C составляет 77,4% (95% ДИ 71,9-92,3), что значительно ниже по сравнению с генотипами C/T и T/T (87,2%; 95% ДИ 84,5-89,5, p=0,0002) - рис. 4 [82]. Аналогичные результаты получены в нашем исследовании, проведенном в смешанной популяции пациентов Москвы и Московской области [13].
Курение. Накопленные данные свидетельствуют, что курение негативно влияет на эффективность ЭТ [23, 53, 83]. Например, в мета-анализе T. Suzuki и соавт. было продемонстрировано, что эффективность эрадикации H. pylori на 8,4% выше у некурящих лиц (95% ДИ 3,3-13,5%, р<0,01). В свою очередь, отношение шансов (ОШ) неудачи ЭТ у курильщиков составило 1,95 (95% ДИ 1,55-2,45, р<0,01) [83].
Истинная причина сказанного неизвестна. Считается, что курение может приводить к снижению желудочного кровотока и секреции слизи, в результате чего уменьшается доставка антибиотиков в слизистую оболочку желудка [29]. Помимо этого существует предположение, что курение способно модулировать активность CYP2C19, тем самым изменяя фармакокинетику ИПП [84]. Другим возможным объяснением может являться тот факт, что курение приводит к гиперсекреции соляной кислоты, которая, в свою очередь, снижает показатели активности и стабильности антибиотиков [57].
Избыточная масса тела/ожирение. В исследовании M. Abdullahi и соавт. установлена достоверная ассоциация между низкой эффективностью ЭТ и избыточной массой тела или ожирением у пациентов без сахарного диабета. Так, эффективность эрадикации у этой категории больных составила 55,0% по сравнению с 85,4% у лиц с ИМТ <25 кг/м2 (ОШ 4,77; 95% ДИ 1,64-13,87, р<0,005) [20]. Механизмы влияния избыточной массы тела и ожирения на результаты ЭТ являются темой для дискуссий: скорее всего подобные взаимосвязи могут быть объяснены изменением параметров фармакокинетики (увеличение объема распределения) лекарственных средств, в первую очередь антибиотиков [43, 66].
Рис. 4. Влияние полиморфизма гена IL-1в-511 на эффективность ЭТ [82]
Сахарный диабет. В ряде исследований выявлено отрицательное влияние сопутствующего сахарного диабета (как 1-го, так и 2-го типа) на эффективность ЭТ. Так, в сравнении с контрольными группами изучавшийся показатель у этой категории больных, как правило, был на 30% ниже [15, 38, 39, 75]. Вероятнее всего это обусловлено диабетической ангиопатией слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, приводящей к нарушению абсорбции антибактериальных препаратов [75]. Помимо этого пациенты с сахарным диабетом более склонны к бактериальным инфекциям, а следовательно, чаще применяют антибиотики, провоцируя формирование резистентных штаммов H. pylori [15, 75].
Факторы, детерминированные врачом
Некорректное назначение ЭТ. На сегодняшний день приходится констатировать, что несмотря на доступность и адекватность европейских и российских рекомендаций по рациональному лечению инфекции H. pylori, в практическом здравоохранении часто наблюдаются существенные отклонения от стандарта. В свою очередь, нерациональная ЭТ является фоном для усугубления негативной ситуации, вызванной ростом антибиотикорезистентности H. pylori.
Ввиду объективных трудностей, связанных с изучением дефектов в работе практикующих врачей, мы до сих пор имеем, пожалуй, единственное крупное исследование при поддержке Российской гастроэнтерологической ассоциации, показавшее доминирующую частоту ошибок в назначении ЭТ [18]:
· диагностика Н. pylori до лечения - 22,5%;
· контроль эффективности ЭТ - 6,7%;
· нерациональная ЭТ (неправильные схемы, неадекватные дозы, препараты с недоказанной эффективностью) - 81%.
Таким образом, можно признать, что мировой опыт лечения инфекции H. pylori к настоящему времени частично перенят российскими врачами несмотря на активную работу национальных ассоциаций, большое количество научных публикаций, конференций, симпозиумов и т. п.
Использование дженериков в схемах ЭТ. Значимую часть фармацевтического рынка, в том числе в России, на текущий момент занимают дженерические препараты, основным преимуществом которых перед оригинальными лекарствами является их ценовая доступность [2]. Тем не менее, далеко не всегда дженерик обладает должной биологической, фармацевтической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом, в связи с чем практикующий врач нередко сталкивается с проблемой недостаточной эффективности дженерических препаратов [87]. Эти вопросы актуальны не только для гастроэнтерологии, но и для других областей медицины. Такой негативный тренд может быть обусловлен целым рядом причин, зависящих от производителя лекарственного средства [87]:
· использование некачественных субстанций;
· применение некачественных вспомогательных веществ;
· малодоступность стран-производителей для контроля в сфере фармацевтической продукции (Индия, Китай, Пакистан, и др.).
В России важность данной проблемы подчеркивается действующими законодательными актами, регламентирующими врачу выписывать медикаменты только по международному непатентованному названию [16]. С одной стороны, это нивелирует эффект «пролоббирования» определенного препарата медицинскими представителями, а с другой, повышает шанс применения дженерика некачественного производства, ведь законодательная база в области контроля качества дженерических средств в России только развивается.
Применение дженериков антибактериальных препаратов в схемах ЭТ может отрицательно сказаться на эффективности проводимого лечения. В этой связи представляют интерес результаты исследования C.H. Nightingale, в котором сравнивалось качество оригинального кларитромицина (Клацид®; Abbott) с 65 воспроизведенными аналогами [62]:
· 9% дженериков не соответствовали стандартам компании-производителя по заявленному содержанию действующего вещества;
· 34% дженериков при растворении высвобождали меньшее количество активного вещества, чем оригинальный препарат;
· 28% дженериков содержали высокое количество производственной примеси 6,11 ди-O-метил-эритромицина A.
Такое несоответствие дженерика по сравнению с оригинальным препаратом может опосредовать не только снижение эффективности лечения, но и повышение частоты побочных явлений, что, в свою очередь, может отразиться на комплайнсе пациента. Вследствие этого в схемах ЭТ целесообразно использовать оригинальный кларитромицин.