Статья: Причины неэффективности антигеликобактерной терапии

Причины неэффективности антигеликобактерной терапии

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев

ГБОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет

им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ

Цель обзора. Суммировать и проанализировать основные каузативные факторы, определяющие неэффективность современных схем антигеликобактерной терапии.

Основные положения. Эффективность эрадикационной терапии (ЭТ) может зависеть от целого ряда факторов, которые в целом можно разделить на три основные группы в зависимости от происхождения: факторы, детерминированные микроорганизмом (бактерией); факторы, детерминированные макроорганизмом (пациентом); факторы, детерминированные врачом. При этом в клинической практике нередки случаи, когда у одного пациента имеется сочетание сразу нескольких независимых факторов, определяющих неудачу проводимого лечения.

Заключение. Эффективность ЭТ зависит от достаточно широкого спектра гетерогенных причин. На настоящий момент, безусловно, главным фактором, определяющим неэффективность назначенного лечения, является рост антибиотикорезистентности H. pylori к основным препаратам, используемым в схемах ЭТ первой линии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антибиотикорезистентность, комплайнс, полиморфизм, CYP2C19, MDR1, IL-1в, дженерики, кларитромицин.

The causes for inefficacy of antihelicobacter therapy

I.V. Mayev, Yu.A. Kucheryavy, D.N. Andreyev

State educational government-financed institution of higher professional education «Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry» Ministry of Healthcare of the Russian Federation

The aim of review. To summarize and analyze main causative factors determining inefficacy of modern algorithms of antihelicobacter therapy.

Key points. Efficacy of eradication therapy (ET) can depend on a lot of factors which generally can be divided in three main groups in relation to origin: factors determined by microorganism (bacteria); factors determined by macroorganism (patient); the factors determined by doctor. Hence, in clinical practice cases a single patient may have combination of several independent factors determining failure of provided treatment.

Conclusion. Efficacy ET depends upon wide spectrum of heterogeneous mechanisms. For the present moment, the primary factor determining inefficacy of treatment, is increase of H. pylori antibiotic resistance to the basic drugs, applied in modes of the first line of ET.

Key words: Helicobacter pylori, eradication, antibiotic resistance, compliance, polymorphism, CYP2C19, MDR1, IL-1в, generic drugs, clarithromycin.

Маев Игорь Вениаминович - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Mayev Igor V. - MD, PhD, professor, corresponding member of the Russian Academy of Medical Science, head of the chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed institution of higher professional education «Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov». Contact information: proped@mail.ru

Кучерявый Юрий Александрович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Kucherjavy Yury A. - MD, senior lecturer, Chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed institution of higher professional education «Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov»

Андреев Дмитрий Николаевич - ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Контактная информация: e-mail - dna-mit8@mail.ru

Andreyev Dmitry N. - assistant-professor, Chair of internal diseases propedeutics and gastroenterology, State educational government-financed institution of higher professional education «Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov». Contact information: dna-mit8@mail.ru

helicobacter pylori терапия

В настоящее время инфекция Helicobacter pylori относится к одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций человека. Согласно эпидемиологическим данным, более 50% населения мира (примерно три миллиарда человек) инфицировано данным микроорганизмом [70]. При этом исследователями многих стран наглядно показана прямая корреляционная зависимость степени инфицированности жителей от общего экономического развития страны, уровня жизни и образования, а также санитарно-гигиенических условий проживания [70, 86]. Так, в индустриально развитых странах от 20 до 50% взрослого населения инфицировано H. pylori, а в развивающихся странах уровень инфицированности превышает 80% (рис. 1) [34].

Рис. 1. Распространенность инфекции H. pylori в мире среди взрослого населения (по данным A.C. Ford и A.T. Axon [34])

На сегодняшний день наличие H. pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка [14, 70]. Помимо этого инфекция H. pylori рассматривается как аддитивная составляющая в патогенезе функциональной диспепсии, НПВП-индуцированной гастропатии и болезни Менетрие [14, 72]. В последние десятилетия появился также ряд исследований, демонстрирующих возможную прямую или опосредованную связь H. pylori с формированием идиопатической железодефицитной анемии и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры [49, 80].

Фактически четверть века практического применения антигеликобактерной терапии с целью эрадикации микроорганизма и сотни проведенных клинических исследований однозначно говорят об отсутствии гарантированного успеха вне зависимости от выбранной схемы эрадикационной терапии (ЭТ). Другими словами - лечение инфекции H. pylori остается относительно сложной задачей ввиду отсутствия схем, гарантирующих 100%-й успех. Интерес ученых к недостаточной эффективности ЭТ подчеркивается колоссальным числом публикаций, включающим на сегодняшний день более 120 мета-анализов контролируемых исследований, посвященных различным аспектам данной проблемы. Наибольшее число мета-анализов (более 25) посвящено оценке эффективности схем первой линии ЭТ, традиционно включающих ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол) [29]. Этот интерес сегодня абсолютно понятен, так как за последние годы эффективность тройной терапии первой линии прогрессивно снижается [44]. Если в середине 90-х годов прошлого столетия эффективность указанной схемы составляла 90%, то в настоящее время во многих регионах мира редко превышает 60% [40].

Причины неэффективности ЭТ

Неэффективность ЭТ может зависеть от ряда факторов, которые в целом можно разделить на три основные группы в зависимости от происхождения (см. таблицу):

· факторы, детерминированные микроорганизмом (бактерией);

· факторы, детерминированные макроорганизмом (пациентом);

· факторы, детерминированные врачом.

При этом в клинической практике нередки случаи, когда у одного пациента имеется сочетание нескольких независимых факторов, определяющих неудачу проводимой ЭТ [29].

Факторы, детерминированные бактерией

Резистентность к антибактериальным препаратам. На настоящий момент резистентность H. pylori к антибактериальным средствам рассматривается как главный фактор, негативно влияющий на эффективность различных схем ЭТ [8, 29, 42, 44]. В основе формирования механизмов резистентности лежат преимущественно точечные мутации, обусловливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков [92]. В свою очередь, главной причиной столь драматичного роста антибиотикорезистентности H. pylori можно считать бесконтрольный и подчас необоснованный прием антибактериальных средств в популяции [40].

Факторы, определяющие неэффективность ЭТ

По данным литературы, распространенность устойчивых штаммов H. pylori растет во всем мире [28, 42, 44, 72]. Спектр резистентности охватывает фактически все препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах первой линии ЭТ, наиболее остро проблема резистентности стоит к метронидазолу и кларитромицину, в то время как устойчивость к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне [28, 44]. Так, согласно систематическому обзору de Francesco и соавт., в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах ЭТ [28]:

· кларитромицин - 17,2% (95% ДИ 16,5-17,9),

· метронидазол - 26,7% (95% ДИ 25,2-28,1),

· амоксициллин - 11,2% (95% ДИ 9,6-12,7),

· левофлоксацин - 16,2% (95% ДИ 14,4-18,0),

· тетрациклин - 5,9% (95% ДИ 4,7-7,1),

· рифабутин - 1,4% (95% ДИ 0,81-9,0),

· полирезистентность - 9,6% (95% ДИ 8,5- 10,7).

К сожалению, в России на текущий момент отсутствуют сведения федерального уровня относительно антибиотикорезистентности H. pylori. Ориентируясь на ряд региональных исследований в этом направлении, можно сделать вывод, что показатель резистентности к кларитромицину, по обобщенным данным, не превышает в нашей стране 15% [1, 3, 4, 17]. В свою очередь, резистентность к метронидазолу уже выше 50% [5]. Таким образом, высокий уровень устойчивости к метронидазолу не делает обоснованным широкое применение этого препарата в схемах тройной ЭТ в России [19].

Безусловно, резистентность к кларитромицину имеет большое значение [42, 44, 52], что нашло свое отражение в консенсусе Маастрихт IV, рекомендующем дифференцированный подход к назначению схем ЭТ в зависимости от показателя кларитромициновой резистентности в популяции [61]. Данный факт базируется на результатах мета-анализа 93 исследований, проведенного L. Fischbach и E.L. Evans, которые показали большую зависимость эффективности антигеликобактерной терапии от резистентности к кларитромицину, чем к метронидазолу [33].

Реактивация кокковых форм H. pylori в спиралевидные. Кокковые формы рассматриваются как естественный эволюционный этап спиралевидных H. pylori. Трансформация бактерий в кокковую форму может происходить при неблагоприятных воздействиях факторов окружающей среды (рН, температура), а также при нерациональном применении антибиотиков [70]. Кокковые формы H. pylori утрачивают ферментативную активность и способность к делению, тем самым создаются благоприятные условия для их сохранения в просвете кишечника, а также во внешней среде, откуда они могут передаваться человеку фекально-оральным путем [6]. В желудке происходит реактивация кокковых форм в активные спиралевидные с последующей колонизацией слизистой оболочки органа. Клиническое значение кокковых форм обусловлено главным образом их невосприимчивостью к антибактериальным препаратам, которые действуют только на активно делящиеся микроорганизмы [56].

Высокая бактериальная нагрузка. Некоторые исследования показали, что высокая бактериальная нагрузка является существенным фактором риска неэффективности стандартных схем ЭТ [58, 69]. Во многом это может быть обусловлено вероятностью присутствия на момент начала антибактериальной терапии резистентных штаммов [54].

Одним из широко применяемых методов определения бактериальной нагрузки является 13С-уреазный дыхательный тест (УДТ). Считается, что значение д, превышающее 35% по сравнению с исходным (д over baseline; DOB) при проведении УДТ, может указывать на значительный риск неудачи ЭТ [29]. Тем не менее, стоит отметить, что в ряде исследований не было установлено достоверной корреляционной связи между показателями УДТ и терапевтическим исходом [31].

Вирулентность штамма бактерии. Существуют данные, свидетельствующие, что некоторые факторы вирулентности H. pylori могут оказывать влияние на чувствительность бактерий к антибактериальной терапии. В частности, установлено, что CagA-позитивные штаммы являются более восприимчивыми к антибиотикам по сравнению с CagA-отрицательными. Кроме того, присутствие аллеля VacA s1m1 также увеличивает чувствительность H. pylori по сравнению с аллелем VacA s2m2 [88]. Такая вариабельность чувствительности микроорганизма к антибиотикам может быть опосредована более активным делением CagA-позитивных и VacA s1m1 штаммов бактерии [30].

Факторы, детерминированные хозяином (пациентом)

Низкий комплайнс пациента. Несоблюдение больным правил применения антигеликобактерной терапии является нередкой причиной ее неэффективности [29, 44, 63]. К сожалению, данная проблема достаточно актуальна для российского контингента пациентов.

Еще 20 лет назад D.Y. Graham и соавт. продемонстрировали, что у больных с хорошим комплайнсом отмечается более высокая эффективность ЭТ (96%), чем у лиц с низким комплайнсом (69%) [45]. К числу главных причин снижения комплайнса относят развитие побочных эффектов на фоне проводимого лечения. Актуальность этой проблемы определена не только тем, что все схемы ЭТ первой линии включают сразу два антибактериальных препарата в высоких дозах, но и длительностью самого курса лечения, который может составлять до 14 дней [63].

Частота побочных эффектов при использовании различных схем терапии весьма вариабельна. По данным зарубежных авторов, при назначении 7-дневной схемы ЭТ число побочных проявлений достигало 41%, а у 3-10% больных служило причиной отмены лечения [50]. Пролонгация курса до 10-14 дней, как правило, сопровождается развитием побочных эффектов в более чем половине случаев [70, 71].

Таким образом, профессионализм врача, его способность к убеждению пациента, умение строить доверительные отношения имеют фундаментальное значение в контексте успеха ЭТ.

Гиперсекреция соляной кислоты. Как известно, активность различных антибиотиков in vitro значительно уменьшается или полностью нивелируется в условиях in vivo при очень низких значениях рН желудочного сока. Во многом этот факт объясняет необходимость включения ИПП в схемы ЭТ. В то же время сегодня мы знаем, что H. pylori находится в нереплицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т. е. становится фенотипически резистентным), когда окружающая его среда имеет pH от 3 до 6 [77]. Повышение pH >6 дает бактериям возможность перейти в репликативное состояние, и тогда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину. При таких же значениях рН отмечается наибольшая устойчивость (максимальный период полураспада) амоксициллина и кларитромицина [32]. В пользу указанных выше наблюдений следует отнести и преимущество эффективности ЭТ у лиц с нормацидностью на момент начала приема антибиотиков по сравнению с пациентами с исходно избыточным кислотообразованием [25]. Таким образом, у пациентов, страдающих заболеваниями, ассоциированными с гиперсекрецией соляной кислоты (синдром Золлингера - Эллисона, идиопатическая гиперсекреция соляной кислоты, системный мастоцитоз), как правило, отмечается более низкая эффективность стандартных схем ЭТ [29, 47, 64].