Зависит ли эффект рабепразола от генетического полиморфизма цитохрома CYP2C19?
Несмотря на то, что рабепразол является замещенным сулъфоксидом бензимидазола, его метаболический профиль полностью отличается от остальных ИПП. В основном рабепразол метаболизируется неэнзиматическим восстановлением в тиоэфир-рабепразол. Цитохромы CYP2C19 и CYP3A4 лишь частично вовлекаются в метаболизм рабепразола [2, 23].
Следовательно, можно предположить, что кислотоингибирующий эффект рабепразола должен быть менее зависим от фенотипа CYP2019 или генотипического статуса в сравнении с другими ИПП. Это предположение усиливается известными фактами, свидетельствующими о более быстром и более сильном по выраженности эффекте рабепразола, чем омепразола, действие которого зависит от метаболизма цитохромами CYP2C19 и CYP3A4 [54]. Основываясь на этих фактах, был предпринят ряд исследований, целью которые являлось изучение метаболизма рабепразола и других ИПП в. различных группах больных с генотипическим полиморфизмом гена CYP2C19.
Проведенные исследования оказались чрезвычайно интересными, хотя и полярными по своим выводам. В первом из этих исследований [23] было показано, что метаболизм рабепразола менее зависим от CYP2C19 и таким образом, его эффект в меньшей степени подвержен влияниям генетического полиморфизма гена, кодирующего этот цитохром. Соотношение средних уровней показателей «область под кривой время--концентрация (AUС)» для субъектов с медленным метаболизмом и быстрым метаболизмом оказалось различным у следующих ИПП: омепразод, ланзопразол, пантопразол и рабепразол (6.3, 4.7, 6.0 и 1.8, соответственно) [11, 43, 45]. Как видно из данных проведенных исследований, рабепразол имеет наименьшие различия в показателях AUC между группами субъектов с медленным и быстрым метаболизмом ИПП в сравнении с другими представителями этого класса. Эти факты наглядно подтверждают теоретические предпосылки о меньшей зависимости метаболизма рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19 [11]. На этой основе зависимость ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19 можно ранжировать и такой последовательности: омепразол > пантопразол > ланзопразол > рабепразол. Наиболее интересно то обстоятельство, что повторные дозы омепразола у субъектов с медленным метаболизмом увеличивают AUC, а при назначении рабепразола этот эффект отсутствует [11].
Сказанное приводит к мысли о том, что генетические различия метаболизма омепразола, пантопразола и ланзопразола должны определять различные вариации кислотосупрессивиого действия конкретного ИПП. Кислотосупрессирующая способность эзомепразола. и рабепразола не зависит от генетического полиморфизма CYP2C19.
Можно ли экстраполировать данные о полиморфизме CYP2C19 применительно к клинической эффективности ИПП?
Во-первых, совершенно понятно, что увеличение концентрации ИПП в крови будет наблюдаться только у лиц со сниженным метаболизмом, которые составляют небольшую часть среди всех имеющих генетический полиморфизм CYP2C19. Именно у них можно ожидать эффективную супрессию кислотообразования. Напротив, у лиц с увеличенным метаболизмом концентрация ИПП в крови должна быть низкой в силу их быстрой биотрансформации в печени и, следовательно, кислотоингибирующее действие будет выражено в меньшей степени.
Однако результаты клинических исследований у здоровых лиц в этой области крайне противоречивы. Показано, что ИПП вызывают выраженную супрессию кислотной продукции у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренную -- у индивидуумов, с мутацией в одной аллели и минимальную -- у больных с гомозиготным «диким» типом [16, 39].
Во-вторых, очевидно, что эта зависимость эффекта от генетического полиморфизма CYP2C19 касается только очень небольшой доли европейской популяций.
В другом исследовании, проведенном, в Японии с участием 20 здоровых добровольцев с Н. pylori-негативным статусом слизистой оболочки желудка, изучался кислотосупрессивный эффект ланзопразола и рабепразола [1]. Все обследуемые по генетическому профилю распределялись на три группы: гомозиготы с быстрым метаболизмом, гетерозиготы с быстрым метаболизмом и субъекты с медленным метаболизмом. Изучался клинический эффект ИПП по уровню кислотосупрессивного действия в зависимости от их метаболизма в различных группах С генетическим полиморфизмом CYP2C19. Исследование показало зависимость супрессии кислотообразования в желудке от генетического полиморфизма CYP2C19 при применении ланзопразола и полную независимость этого эффекта при использовании рабепразола.
В начале статьи был приведен тезис о правомочности сравнения результатов исследований с одинаковым дизайном при использовании, эквивалентных доз и режимов назначения ИПП. В следующем исследовании, также проведенном в Японии, сравнивалась зависимость кислотосупреинвного эффекта от различных доз рабепразола (10 мг и 20 мг), назначенных однократно, и оценивался эффект, достигаемый в течение одних суток [20]. На первый взгляд, получены результаты, прямо противоречащие исследованию К. Adachi и соавт. [1]. При назначении однократной дозы рабепразола в 10 или 20 мг обнаружена зависимость кислотосупрессивного эффекта от генетического полиморфизма СYP2C19, выражающаяся в различном влиянии на показатели внутрижелудочного рН и AUC0-24. Однако в сравнении с фармакокинетикой омепразола [16] в данном исследовании не выявлено выраженных различий в уровнях AUC среди трех групп с различным генотипом CYP2C19. Таким образом, в свете предыдущих исследований фармакогенетики омепразола фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола менее зависима от генетического полиморфизма CYP2C19 [20]. Различия в фармакодинамическом эффекте (внутрижелудочном рН). полученные при однократном назначении 20 мг рабепразола и при 7-дневном курсе такой же дозы [1], могут быть объяснены разными дозирующими схемами препарата. При назначении повторных доз можно достичь состояния полного равновесия концентраций, комплекса рабепразол-сулъфенамид на протонных помпах париетальных клеток, не отличающихся друг от друга у субъектов с различными фенотипами CYP2C19 [20]. Это предположение поддерживает точку зрения о меньшей зависимости эффекта рабепразола от генетического полиморфизма СУР2С19 в сравнении с омепразолом, ланзопразолом и пантопразолом [23].
Сходные результаты получены в исследовании N. Sbirai и соавт. [41]. После однократной дозы рабепразола у здоровых Н. pylori-негативных лиц обнаружены значимые фармакокинетические и фармакодинамические различия, зависящие от генотипа CYP2C19. В то же время, несмотря на различия в концентрациях рабепразола в плазме у субъектов с генетическим полиморфизмом CYP2C19 после назначения повторных доз, достоверно значимых отличий в интрагастральном рН не отмечалось [41].
Представленные данные могут быть интерпретированы со следующими ограничениями: основные результаты в ходе проведенных исследований были получены у Н. руlоri-негативных молодых субъектов, принимавших рабепразол однократно или в течение 7 дней, но не у пациентов, получавших его в течение нескольких недель. Таким образом, терапевтический эффект рабепразола в зависимости от генотипа CYP2C19 может быть оценен только после многократного приема. ИПП,
Итак, генетический полиморфизм: цитохрома CYP2C19 влияет на интенсивность кислотосупрессии в желудке, вызываемой некоторыми представителями класса ИПП (омепразолом, ланзопразолом, пантопразолом) у сравнительно небольшой части европейцев и в существенной мере у представителей азиатской расы у здоровых лиц и практически не влияет на клинический эффект при применении рабепразола у больных ГЭРБ.
Как объективно оценить клинический эффект ИПП и выбрать оптимальный препарат?
G. Holtmann и соавт. [19] провели радомизированое, двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в котором сравнивались результаты действия 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола. Изжога исчезла у больных с эрозивной ГЭРБ в течение 3 дней при ежедневном приеме 20 мг рабепразола и 40 мг омепразола. Несмотря на то что сравнивались дозы, различающиеся вдвое, клинический эффект оказался сравнимым (84% для рабепразола и 83% для омепразола). Интересно, что частота эпизодов выраженной изжоги в дневное и ночное время у лиц, получавших омепразол в течение 3 дней, была существенно большей, чем в группе лечившихся рабепразолом (10,3 и 4,7% -- дневная изжога, 9,8 и 4,7% -- ночная изжога соответственно). Эти результаты убедительно свидетельствуют о преимуществе рабепразола над омепразолом, выражающемся в более быстрой и эффективной супрессии кислотообразования, а также в купировании симптомов у больных с эрозивной ГЭРБ.
В большинстве хорошо контролируемых клинических испытаний сравнивалась клиническая эффективность ланзопразола (30 мг/сут), рабепразола (20 мг/сут), пантопразола (40 мг/сут), омепразола (20 мг/сут) в лечении эрозивного эзофагита. Несмотря на то, что применяемые дозы рабепразола и омепразола были существенно ниже, чем у ланзопразола и особенно у пантопразола, не было получено существенной разницы во времени ликвидации симптомов и заживлении повреждений слизистой оболочки пищевода на 4-й и 8-й неделях терапии [4, 9, 15, 29, 30, 38, 44]. В одном из исследований, в котором приняли участие 202 пациента с ГЭРБ, назначение 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола оказало эквивалентное действие на скорость ликвидации симптомов и время заживления повреждений пищевода к 4-й а 8-и неделям после назначения этих ИПП [30].
Весьма сложно сравнивать результаты исследовании, в которых оценивалась эффективность ИПП у больных с неэрозивной (симптоматической) ГЭРБ. Это обусловлено не только различиями в дизайне исследований, но и, что; более важно, разной тяжестью заболевания на ранней его стадии, и некоторыми другими характеристиками пациентов, включенных в испытания. Например, симптомы у больных с неэрозивной ГЭРБ до включения в исследования с эзомепразолом были менее выраженными [2.5], чем у пациентов, включенных в испытания с использованием рабепразола [33]. Сравнительный анализ показал сходные конечные результаты в обоих испытаниях: примерно у одной трети пациентов с симптоматической ГЭРБ изжога исчезла к 4-й неделе. Резонно сравнивать результаты различных испытаний с позиций терапевтической полезности: ответ на активное лечение -- ответ на плацебо. При таком подходе терапевтическая полезность для рабепразола в ликвидации симптома изжоги к 7-му дню при общей продолжительности лечения в 4 нед. составила 25-33%. Аналогичный подход для эзомепразола дал терапевтическую полезность в 20-30%. По мнению авторов этого анализа, терапевтический эффект рабепразола (улучшение или исчезновение симптомов) превышал таковой при приеме плацебо в 6,5-7,5 раза, а для эзомепразола это соотношение составило 1,5-2,5 раза [42].
Недавно был опубликован обзор, посвященный сравнительному анализу эффективности ИПП в лечении ГЭРБ и язвенной болезни [50]. После отбора в метаанализ включены результаты 274 исследований с использованием ланзопразола, 1092 -- омепразола, 222 -- рабепразола, 406 -- пантопразола и 1065 -- эзомепразола.
В двух исследованиях рабепразол в дозе 20 мг/сут (91 и 92%) и омепразол 20 мг/сут (94 и 94%) оказались одинаково эффективными в заживлении эзофагита к 8-й неделе терапии [41, 46]. В купировании симптоматики 20 мг/сут рабепразола (83,9%) были столь же эффективными, как и 40 мг/сут омепразола (82,8%) к 4-му дню от назначения препаратов [19].
В большинстве сравнительных исследований с участием больных ГЭРБ, в которых анализировались результаты поддерживающей терапии, не было выявлено клинически значимых отличий между разными ИПП. Так, при использовании в качестве поддерживающей дозы 10 мг/сут рабепразола, 20 мг рабепразола и 20 мг омепразола при 5-летнем назначении этих ИПП получены сходные уровни эффективности (рецидивы ГЭРБ составили 11,5, 9,8 и 1.3,3%, соответственно) [46].
Что представляет собой ночной кислотный прорыв, как часто он встречается у больных на фоне приема ИПП? Является ли ночной кислотный прорыв частным феноменом, свойственным одному или нескольким ИПП, или это присуще всему классу этих препаратов?
В рандомизированных, перекрестных, двойных слепых плацебоконтролируемых и сравнительных исследованиях установлено, что ИПП обеспечивают быстрое исчезновение симптомов ГЭРБ, заживление повреждений пищевода, являются эффективными средствами профилактики рецидивов заболевания, снижают риск развития осложнений. Однако некоторые пациенты продолжают испытывать проявления ГЭРБ при назначении адекватной дозы ИПП. Одной из причин такой рефрактерности к назначаемой терапии является феномен «ночного, кислотного прорыва».
В нескольких тщательно проведенных исследованиях с использованием внутригастральной рН-метрии убедительно доказано, что у 70--80% больных или здоровых людей при назначении ИПП даже дважды в сутки продолжается желудочная секреция со снижением рН<4 ночью в период с 22 ч до 6 ч утра, длящаяся как минимум 1 ч [36]. Этот фармакологический феномен «провала» рН<4, получивший название ночного кислотного прорыва (НКП), развивается через 6-8 ч после приема вечерней дозы ИПП [47]. Если ИПП применяются дважды в день, провал рН<4 отмечается через 6-7 ч после приема вечерней дозы [36]. В случае однократного приема ИПП перед завтраком НКП развивается в вечернее время (обычно около 23 ч) и длится в течение нескольких часов [47]. НКП является классическим эффектом, отмечающимся при использовании всех ИПП, включая омепразол, ланзопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол и тенатопразол, как у здоровых лиц, так и у больных с ГЭРБ и пищеводом Барретта [14, 17, 18, 40]. НКП не является проявлением другого, относительно редкого феномена -- резистентности к ИПП. за счет индивидуальной вариабельности ответа у различных субъектов [31]. Чаще всего резистентность развивается при использовании неадекватной дозы ИПП: при увеличении дозы наступает полный контроль внутрижелудочной кислотности.
Этот феномен имеет важное клиническое значение в том случае, когда он сопровождается рефлюксом кислоты в пищевод, У здоровых людей НКП сопровождается рефлюксами кислотного содержимого в пищевод в 5% случаев, у больных с неосложненной ГЭРБ -- в 15%, а у больных с тяжелыми эзофагитами в осложненной формой ГЭРБ (пищевод Барретта) и склеродермией -- в 50% случаев [14, 24].
У больных, у которых данный феномен имеет потенциальную клиническую значимость, рекомендуется проводить комбинированное мониторирование рН в пищеводе и желудке с определением индекса симптомов, связанных с ночными рефлюксами на фоне терапии ИПП. Как правило, частота этих симптомов коррелирует с частотой эпизодов НКП. В частности, ночная изжога на фоне приема ИПП наблюдается примерно с той же частотой (10--15%). Однако НКП не является синонимом ночной изжоги, многие пациенты не отмечают его проявления. Этот феномен также может сопровождаться экстрапищеводными симптомами во время сна (кашель, приступы астмы, боль в груди и др.).