Статья: Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний

Ключи к выбору оптимального ингибитора протонной помпы для терапии кислотозависимых заболеваний

В.Д. Пасечников

Ставропольская государственная медицинская академия

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются основными средствами, используемыми в целях достижения супрессии кислотообразования в желудке. ИПП имеют различия в быстроте действия, продолжительности и глубине кислотной супрессии, обусловленные разной молекулярной структурой и особенностями фармакокинетики и фармакодинамйш. Высокая константа диссоциации (рКа) и нестабильность рабепразола (париета) в широком диапазоне рН позволяют ему быстро аккумулироваться в существенно большей популяции клеток-мишеней и, связывая протонную помпу, обеспечивать быстрое и выраженное подавление продукции кислоты.

С позиций медицины, основанной на научных доказательствах, в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях выявлено преимущество рабепразола над остальными ИПП, проявляющееся в более глубоком, стойком и предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ).С клинических позиций это проявляется в более быстром купировании признаков ГЭРБ, приводящем к улучшению качества жизни, в заживлении эрозий слизистой оболочке пищевода и надежной профилактике рецидивов.

Ключевые слова: рабепразол, фармакокинетика и фармакодинамика, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рандомизированные контролируемые исследования.

Последнее десятилетие охарактеризовалось стремительным ростом фармацевтических исследований, завершившихся появлением на рынке лекарственных препаратов с высоким клиническим эффектом, полученным при проведении рандомизированных, плацебоконт-ролируемых испытаний. Без всякого сомнения к таким препаратам относятся ингибиторы протонной помпы -- группа соединений, наиболее эффективно супрессирующих желудочную секрецию. С появлением ИПП у врачей появились реальные шансы воздействовать на механизмы развития и прогрессирования заболеваний, при которых: главным патогенетическим фактором является соляная кислота. Шесть представителей класса ИПП используются в европейских странах (омепразол, ланзопразол, рабепразол, эзомелразол, пантопразол и тенатопразол), а первые четыре в большей или меньшей степени применяются для лечения кислотозависимых заболеваний в России.

Наличие потенциально широкого спектра препаратов одного класса, с одной стороны, и отсутствие достаточного собственного опыта применения ИПП, с другой, создают для многих врачей проблему выбора оптимального медикаментозного средства. К сожалению, во многих опубликованных статьях и монографиях не делается объективный сравнительный анализ эффективности различных. ИПП., что не способствует принятию правильного решения в пользу применений того или иного препарата.

Показатели константы диссоциации (ионизации) различных ИПП (27, 4-4, 53)

Одинаков ли кислотосупрессивный эффект ИПП, существуют ли различия и как должны объективно сравниваться препараты, принадлежащие к одному классу?

Ответы на эти вопросы получены в результате многочисленных исследований: ИПП, принадлежащие к одному классу препаратов, тем не менее имеют различия в быстроте действия, продолжительности и глубине кислотной супрессии, обусловленные разной молекулярной структурой и особенностями фармакокинетики и фармакодинамики. По этой причине сравнение фармакологической и клинической эффективности ИПП является корректным на основе исследования эффекта эквивалентных доз, т. е. в формате сравнения: миллиграмм на миллиграмм.

Какие различия фармакокинетики и/или фармакодинамики ИПП могут определять выбор оптимального препарата?

Важнейшими характеристиками при выборе оптимального ИПП являются; время начала его действия, интенсивность и продолжительность кислотосупрессин. Эти показатели ИПП особенно важны в случае необходимости проведения интермиттирующей кислотосупрессивной терапии и терапии «по требованию», т.е. тогда, когда надо быстро добиться клинического эффекта в ограниченные сроки. Кроме того, указанные фармакологические свойства представляются чрезвычайно важными при проведении диагностического теста с применением ИПП.

Все ИПП являются липофильными слабыми основаниями, ионизирующимися и активирующимися при низком уровне рН. Неионизированные или непротонированные формы ИПП легко пенетрируют мембрану париетальных клеток [34]. В активных париетальных клетках протонные помпы создают градиент рН, обеспечивая высокий, уровень ацидификации секреторных канальцев (рН ~ 0,8) [49]. При поступлении в клетку ИПП в условиях кислого рН происходит активация и протонирование препарата, что, в свою очередь, приводит к его связыванию с протонной помпой в секреторных канальцах [48]. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы Ионизации или диссоциации (рКа), варьирующей от 3.8 до 5,0 у разных представителей ИПП [5, 48, 49] (см. таблицу).

Таким образом, чрезвычайно низкий уровень рН в просвете секреторного канальца, с одной стороны, и уровни рКа, с другой, позволяют ИПП избирательно накапливаться в париетальной клетке более чем в 1000-кратном количестве по отношению к концентрации в крови. Однако различия между ИПП по величине рКа приводят к их различной аккумуляции в париетальных клетках, кислотоустойчивости и степени активации [34]. Рабепразол имеет наивысший, чем другие ИПП, показатель рКа. Это является причиной его ранней трансформации, в активную форму в сравнении с другими ИПП, что предопределяет более быстрое блокирование протонной помпы и более быстрое ингибирование кислотообразования. [44, 53], Кроме того, величина рКа отражает стабильность ИПП в кислой среде. Рабепразол является наименее стабильным в кислотном окружении благодаря показателю рКа, и поэтому легко активируется не только при низком, но и при достаточно высоком уровне рН, т.е. в слабокислой среде [44, 53]. Исследования in vitro показывают, что наиболее, быстро ингибирует кислотообразование именно рабепразол как самый кислотонеустойчивый агент, более медленно -- омепразол и ланзопразол и самое медленное действие оказывает пантопразол, являющийся наиболее кислотоустойчивым соединением [27]. Большинство париетальных клеток имеет рН около 1, но часть из них -- около 3. Последнее обстоятельство объясняется различной степенью стимуляции париетальных клеток и их возрастом. Поскольку рабепразол крайне нестабилен даже при средних значениях рН=3, то он активируется и в этих условиях и ингибирует протонную помпу как «старых», так и недостаточно стимулированных «молодых» париетальных клеток. Это позволяет ему обеспечивать свое преимущество по отношению к другим ИПП при средних показателях рН в просвете секреторных канальцев (в среднем примерно в 10 раз сильнее) как «старых», так и не стимулированных «молодых» париетальных клеток [35].

Итак, кислотная стабильность ИПП, зависящая от величины рКа, является главным фактором, определяющим их аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки и последующую активацию с развитием кислотосупрессивного эффекта [б, 27]. Именно эти свойства рабепразола (высокая константа диссоциации рКа и нестабильность в широком диапазоне рН) позволяют ему быстро аккумулироваться в существенно большей популяции клеток-мишеней и, связывая протонную помпу, обеспечивать более быструю и более выраженную кислотную супрессию, чем все остальные представители класса ИПП.

Сопоставимы ли данные, полученные in vitro, с результатами, полученными при исследованиях эффекта ИПП у здоровых добровольцев?

С этой целью был проведен ряд исследований, в которых, оценивались эффект первой дозы ИПП и его продолжительность у здоровых добровольцев. Одно из сравнительных исследований по оценке ингибирования кислотной продукции в первый день после получения дозы ИПП было проведено недавно в Швейцарии [35]. В этом перекрестном, двойном слепом, рандомизированном исследовании у Н. pylori-негативных здоровых субъектов изучалась кислотообразующая функций желудка методом 24-часовой рН-метрии. Сравнивался эффект первой однократной дозы различных ИПП (20 мг рабенразола, 30 мг ланзопразола, 40 мг, пантопразола, 20 мг омепразола в капсулах и 20 мг омепразола в таблетках MUPS или плацебо). Заметим, что за исключением пантопразола и ланзопразола, дозы которых были выше, чём у других ИПП, все остальные препараты были эквивалентны в формате: миллиграмм на милиграмм. Результаты исследования привели к заключению о превалировании кислотосупрессивногр эффекта рабепразола среди всех тестируемых ИПП в течение первого дня их приема.

С этой точки зрения абсолютно корректными выглядят и сравнительные исследования. эффективности рабепразола с омепразолом, а также рабепразола с эзомепразолом, проведенные на основе использования равных доз препаратов по сходному дизайну [5.1, 54]. В первом исследовании установлено, что назначение 20 мг рабепразола в сравнении с 20 мг омепразола вызвало более быстрое и существенное снижение внутрижелудочной кислотности в течение всего 24-часового периода, приведшее к повышению среднего уровня интрагастрального рН, а также к увеличению процента времени, при котором рН в желудке был >3 и >4. Оба ИПП назначали здоровым добровольцам с Н. pylori-негатнвиым статусом желудка и кислотосупрессивное действие оценивали в течение 24 ч после приема первой дозы и на 8-й день по данным суточной рН-метрии. Спустя 24 ч после приема первой дозы рабепразола время, когда рН в желудке стал >3 и >4, оказалось равным 54,6 и 44%, для омепразола эти показатели составили 36,5 и 24,7% соответственно (р1,2<0,001). Примечательно, что этот эффект сохранялся и через 8 сут с ежедневным приемом указанных доз ИПП, Так, у здоровых субъектов, получавших рабепразол, время, когда рН в желудке стал >3 и >4, оказалось равным 68,6 и 6.0,3%, для омепразола -- 59,4 и 51,4% соответственно, (р1,2<0,001) [54].

Целью второго исследования также было изучение эффекта первой дозы и выраженности кислотоингибирующих свойств ИПП в течение 5 дней у здоровых добровольцев. Сравнивалось кислотосупрессивное действие 20 мг рабепразола и 20 мг эзомепразола. Результаты этого исследования показали, что назначение 20мг рабепразола более эффективно снижало кислотообразование, чем 20 мг эзомепразола как после однократной дозы, так и при повторных назначениях. В частности, это выражалось в достоверном (р<0,001) увеличении обшей площади под кривой «концентрация--время» для ИПП (АUC0-24h), увеличении среднего процента времени с рН>3 и рН>4 в желудке после первой дозы рабепразола в сравнении с аналогичной дозой эзомепразола (% времени с интрагастральным рН>3 59,5 и 40,3% соответственно; с интрагастральным рН>4 50,2 и 31,0% соответственно, р<0,001). К 5-му дню превалирование кислотоингнбирующего эффекта рабепразола над эзомепразолом выражалось в достоверно (р<0,033) большей площади под кривой AUC0-24h, в течение суток, а также в сохранении достоверно большего процента времени со средним рН>3 (р<0,054) и рН>4 (р<0,054) в ночное время [51].

С. Wilder-Smith и соавт. [52] показали различия в контроле кислотообразующей функции желудка у здоровых добровольцев при использовании 40 мг эзомепразола и 20 мг рабепразола (рН>4 в желудке 61,0 и 45,1%, различие средних величин в 95% интервале достоверности различий 15,8 (5,4--26,3) соответственно). Однако следует отметить, что в данном исследовании сравнивались дозы, различающиеся ровно вдвое (40 мг эзомепразола и 20 мг рабепразола).

В другом исследовании, проведенном, у здоровых добровольцев, двойном перекрестном по дизайну с 14-дневным периодом «отмывки», также сравнивались эзомепразол в дозе 40 мг и рабепразол в дозе 20 мг по их способности ингибировать внутрижелудочную кислотность [3]. Оба препарата назначались один раз в день и эффект прослеживался в течение дня от начала приема. При оценке использовались показатели площади под кривой «концентрация--время» для ИПП (AUC0-24h), средний процент времени с рН>3 и >4 в желудке. Исследование не выявило различий между сравниваемыми дозами ИПП в их влиянии на изучаемые показатели в течение суток после приема препарата. В утренние часы прием 40 мг эзомепразола более эффективно подавлял кислотообразование, чем прием 20 мг рабепразола, но в ночные часы преимущество достоверно переходило к рабепразолу, что в сумме обеспечивало его превалирующий эффект в течение всех суток.

Таким образом, при сравнении кислотосупрессивной способности в формате миллиграмм одного препарата на миллиграмм другого совершенно отчетливо выявляется преимущество рабепразола над остальными ИПП, проявляющиеся: в более глубоком и стойком, предсказуемом подавлении кислотообразующей функции желудка.

Зависит ли кислотосупрессирующее действие ИПП от его метаболизма в печени?

Пожалуй, это самый интересный и интригующий вопрос, ответ на который часто приводят в качестве главного аргумента в выборе оптимального препарата для обеспечения надежного кислотоингибирующего эффекта. Известно, что дискуссия в этом направлении стала возможной с появлением эзомепразола -- S-изомера (S-энаитиомера) омепразола. Обратим внимание на следующие факты. Оба (R- и S-) изомера омепразола показали одинаковую результативность в экспериментальных фармакологических исследованиях при сравнении эквивалентных доз (миллиграмм на миллиграмм). Как считают авторы, этого исследования, с точки зрения фармакодинамики использование стереоизомера (эзомепразола) вместо рацемата (омепразола) не обеспечивает полезного эффекта [26].

Однако использование клинической практике различных энантиомеров ИПП часто не сопоставимо с исследованиями in vitro, поскольку их метаболизм в печени, обусловленный различиями фармакокинетики и фармакодинамики стереоселективных соединений, может обусловливать иную активность при исследованиях in-vivo. Метаболизм замещённых бензимндазолов, за исключением рабепразола, в большой степени определяется активностью печеночного фермента: цитохрома Р-450 (CYР) и его изоформ - CYР3A4 и CYP2C19 [32, 44]. Эти гемсодержащие энзимы локализуются в гладком эндоплазматачсском ретикулуме гепатоцитов, где они образуют связи с некоторыми дополнительными белками. Именно в этом регионе гепатоцита цитохромы Р-450 катализируют многоступенчатые окислнтельные реакции инактивации ксенобиотиков посредством внедрения функциональных групп в субстрат. Метаболизм большинства ИПП зависит от генетического полиморфизма изофермента CYP2C19. Зависимость метаболизма ИПП от генетического полиморфизма CYP2C19, снижающего активность этого энзима, может привести к существенным нарушениям их биодоступности [2, 12].

Из вышеизложенного следует, что омепразол и другие замещенные бензимидазолы (пантопразол и ланзопразол) экстенсивно метаболизируются цитохромом CYP2C19 и в меньшей степени CYP3A4 [2, 23]. Частота, с которой в популяции встречаются субъекты с врожденным генетическим полиморфизмом CYP2C19, имеет межэтнические различия. Так, среди европейцев она составляет 2--6%, среди корейцев: -- 13%, китайцев- -- 15%, японцев -- 19-23% [11, 20, 21, 23, 28]. В настоящее время полностью идентифицирована генетическая база полиморфной экспрессии CYP2C19, в частности идентифицированы варианты аномальной структуры гена, кодирующего этот белок, который обладает редуцированной способностью к инактивации омепразола и других ИПП. С помощью полимеразной цепной реакции было установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 обусловлен мутацией в 5 экзоне гена [8], кодирующего этот белок (СУР2С19*2), составляющего примерно 80% в структуре всех вариантов аллелей. В двух других исследованиях выявлены другие инактивные варианты: мутация в 4 экзоне (CYP2C1.9*3) отмечена только у представителей азиатской расы со сниженным метаболизмом омепразола [7], а мутация в инициирующем кодоне идентифицирована у европейцев -- GYP2CT9*4 [13]. Генотипирование CYP2C19 выявило наличие трех генотипов (га/m1, m2/m2, m1/m2) с медленным метаболизмом ИПП. У субъектов с интенсивным метаболизмом отмечены два генотипа -- гомозиготы (wt/wt) и гетерозиготы (wt/m1 или:. wt/m2) [28]. В сравнении с «диким» гомозиготным типом у индивидуумов с мутацией в одной аллели гена CYP2C19 (wt/m1) при метаболизме омепразола обнаруживается приблизительно трехкратное увеличение площади под кривой «концентрация--время» в плазме и соответственное снижение секреторной функции желудка. У индивидуумов с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19 (wt/m2) отмечено приблизительно семикратное увеличение площади под кривой «концентрация--время» с соответственно большей степенью ингибирования желудочной секреции [22],