калия связаны с минералокортикоидными свойствами. Таким образом, если исключить заместительную терапию при надпочечниковой недостаточности, препараты кортикостероидов с преобладанием глюкокортикоидных эффектов имеют предпочтение над препаратами со значительным минералокортикоидным эффектом.
Знание эквивалентных дозировок кортикостероидов позволяет в случае надобности заменить один препарат другим. Существовавший ранее принцип — «таблетка за таблетку» (то есть при необходимости перевести больного на другой глюкокортикоид, ему назначали столько же таблеток нового препарата, сколько он получал до замены) — в настоящее время не действует. Это объясняется внедрением в клиническую практику лекарственных форм глюкокортикоидов с разным содержанием действующего начала
В медицинской литературе широко распространены термины: «низкие» дозы глюкокортикоидов, «высокие» и т.д. О «низких» дозах кортикостероидов говорят в том случае, если суточная доза не превышает 15 мг (3-х таблеток) преднизолона (или эквивалентной дозы любого другого препарата). Такие дозы обычно назначаются для поддерживающего лечения. Если суточная доза преднизолона составляет 20—40 мг (4—8 таблеток), говорят о «средних» дозах глюкокортикоидов, а более 40 мг/сут — о «высоких». Значения, близкие к приведенным, получают и при расчете суточной дозы кортикостероидов на 1 кг массы тела больного. Условной границей между «средними» и «высокими» дозами является 0,5 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного в сутки.
Показания и противопоказания:
Область применения глюкокортикоидов достаточно широка, поэтому ниже представлены общие показания к назначению и область применения глюкокортикоидов.
В целом, глюкокортикостероиды могут применяться в качестве средств:
1.заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников;
2.супрессивной терапии при адреногенитальном синдроме;
3.фармакодинамической терапии (т. е. как средства симптоматического или патогенетического лечения в силу присущих им противовоспалительных, антиаллергических, иммуносупрессивных и других свойств).
Для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности используют физиологические дозы глюкокортикоидов. У больных с хронической надпочечниковой недостаточностью препараты применяются пожизненно. Природные средства (кортизон и гидрокортизон) вводятся с учетом ритма секреции природных глюкокортикоидов (2/3 суточной дозы утром и 1/3 — вечером), синтетические производные назначаются 1 раз в сутки утром.
При адреногенитальном синдроме для подавления секреции кортикотропина (и последующего снижения гиперсекреции андрогенов корой надпочечников) глюкокортикоиды применяются в терапевтических (т. е. супрафизиологических) дозах. Соответственно цели изменяется и ритм назначения гормонов. Глюкокортикоиды (кортизон или гидрокортизон) принимаются либо равными дозами 3 раза в сутки, либо 1/3 суточной дозы назначается утром, а 2/3 — в вечернее время [5].
Фармакодинамическая терапия представляет собой наиболее частый вариант клинического применения глюкокортикоидов. Hепременным условием лечения является учет физиологического ритма секреции гормонов, что дает возможность сократить частоту и выраженность нежелательных эффектов.
Глюкокортикоиды показаны при:
-диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, тяжелое течение ревматоидного артрита, узелковый полиартериит и т.д.);
-аллергических реакциях (отек Квинке, сенная лихорадка, крапивница, анафилактический шок);
-болезнях почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит и др.);
-заболеваниях надпочечников (болезнь Аддисона);
-болезнях крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура и т.д.);
-болезнях легких (бронхиальная астма);
-заболеваниях желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, отдельные формы цирроза печени и др.);
-заболеваниях нервной системы (некоторые виды судорог);
-болезнях глаз (аллергические кератиты, конъюнктивиты и т.д.);
-заболеваниях кожи (в том числе узловатая эритема, экзема и др.);
16
-злокачественных опухолях (прежде всего лейкозы и лимфопролиферативные заболевания);
-отеках головного мозга различного генеза;
-некоторых инфекционных заболеваниях (туберкулезный перикардит, пневмоцистная пневмония и др.);
-тяжелых шоковых состояниях.
Поскольку глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами, они не имеют абсолютных противопоказаний к назначению. В неотложных случаях гормоны применяются вообще без учета противопоказаний.
Вцелом, решение о местном применении кортикостероидов обычно не вызывает значительных затруднений у врачей. При необходимости системного приема глюкокортикоидов предпочтение отдается пероральному. Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях; доза в этом случае увеличивается на 25—50%. Существующие в инъекционных формах глюкокортикоиды при внутримышечном и, в особенности, внутривенном введении быстро метаболизируются в организме, в связи с чем, их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения длительного лечения. Для получения эквивалентного, сравнительно с пероральным приемом, лечебного эффекта, парентерально пришлось бы вводить дозы в 2—4 раза большие и использовать частые инъекции. Существующие пролонгированные препараты для парентерального применения (например, триамцинолона ацетонид, или кеналог) используются не для активного «подавляющего» лечения, а большей частью в качестве средств поддерживающей или местной (например, внутрисуставной) терапии.
Вутренние часы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось наименее чувствительна к угнетающим влияниям экзогенных кортикостероидов. При делении суточной дозы глюкокортикоидов на 3—4 части и приеме их через равные промежутки времени риск подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси возрастает. Поэтому в большинстве случаев гормоны назначают в виде одной утренней дозы (прежде всего препараты длительного действия), либо 2/3—3/4 суточной дозы принимаются утром, а оставшаяся часть — около полудня. Такая схема применения позволяет уменьшить опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси и снизить риск развития остеопороза.
Терапевтическая эффективность глюкокортикоидов нарастает при увеличении дозы и частоты приема, но в равной степени возрастает и выраженность осложнений. При альтернирующем (через день) применении гормонов число побочных реакций меньше, но во многих случаях такой режим приема оказывается недостаточно эффективным (например, при заболеваниях крови, неспецифическом язвенном колите, злокачественных опухолях, а также при тяжелом течении заболеваний. Альтернирующую терапию, как правило, используют после подавления воспалительной и иммунологической активности при снижении дозы глюкокортикоидов и переходе на поддерживающее лечение. При альтернирующем режиме приема доза гормонов, необходимая для 48-часового промежутка времени, вводится каждый второй день утром за один раз. Такой подход позволяет снизить угнетающее воздействие экзогенных глюкокортикоидов на функцию коры надпочечников больного и, следовательно, предотвратить ее атрофию. Кроме того, при альтернирующем применении глюкокортикоидов опасность возникновения инфекционных осложнений уменьшается, а задержка роста у детей не столь выражена, как при ежедневном приеме гормонов.
Только в редких случаях (например, при нефротическом синдроме у детей) альтернирующая терапия назначается с первых дней лечения. Обычно такой режим введения гормонов резервируется для больных, у которых удалось добиться стабилизации состояния с помощью ежедневного применения глюкокортикоидов. При альтернирующем лечении используются только кортикостероиды средней продолжительности действия (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). После приема одной дозы этих препаратов гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковая ось подавляется на 12—36 часов. При назначении через день глюкокортикоидов длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) сохраняется опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, в связи с чем, использовать их для альтернирующего лечения нерационально. Область же применения природных гормонов (кортизон и гидрокортизон) в настоящее время ограничивается рамками заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности и супрессивного лечения при адреногенитальном синдроме.
17
При обострении симптомов заболевания во второй («безгормональный») день рекомендуется увеличить дозу препарата в первые сутки, либо принять небольшую дополнительную дозу на второй день.
Высокие дозы (например, 0,6—1,0 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки), либо дозы, разделенные на несколько приемов в течение дня, показаны в ранних фазах наиболее агрессивных заболеваний. Нужно стремиться перевести больного в течение 1—2 недель на однократный утренний прием всей суточной дозы. Дальнейшее снижение до минимальной эффективной поддерживающей дозы (предпочтителен альтернирующий прием) определяется конкретными клиническими обстоятельствами. Слишком постепенное снижение сочетается с увеличением числа и выраженности побочных эффектов лечения глюкокортикоидами, а слишкомм быстрое — предрасполагает к обострению заболевания.
C целью уменьшения побочных эффектов следует рассмотреть возможность «сбережения стероидов». В ревматологии, например, это достигается посредством применения нестероидных противовоспалительных препаратов или средств базисной терапии (иммунодепрессанты, антималярийные препараты и т.п.). Альтернация является другим вариантом уменьшения осложнений стероидной терапии.
Терапия высокими дозами глюкокортикоидов может оказаться неудовлетворительной вследствие недостаточной эффективности и/или появления тяжелых осложнений. В подобных случаях следует рассмотреть возможность пульс-терапии, т. е. внутривенного введения очень больших доз гормонов в течение короткого времени. Хотя четкого определения пульс-терапии до сих пор не существует, под этим термином обычно понимают быстрое (в течение 30—60 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. В более общем виде пульс-терапию можно представить как внутривенное введение метилпреднизолона (именно этот препарат используется чаще других) в дозе до 1 г/кв. метр поверхности тела в течение 1—5 дней. В настоящее время пульс-терапия стероидными гормонами нередко применяется в начале лечения ряда быстропрогрессирующих иммунологически опосредованных заболеваний. Целесообразность этого метода для длительной поддерживающей терапии, по-видимому, ограничена.
В целом, при местном применении стероидов развивается меньше токсических эффектов, чем при системном использовании. Наибольшее число нежелательных явлений при системном применении гормонов возникает в том случае, если суточная доза делится на несколько приемов. Когда суточная доза принимается за один прием, число неблагоприятных эффектов меньше, а наименее токсичен режим альтернирующего приема.
При ежедневном приеме синтетические аналоги глюкокортикоидов с длительным периодом полувыведения (например, дексаметазон) вызывают побочные эффекты чаще, чем препараты с коротким и промежуточным периодом полувыведения. Назначение высших доз стероидов сравнительно безопасно, если продолжительность их применения не превышает одной недели; при более длительном приеме таких доз можно предсказывать клинически значимые побочные и токсические эффекты.
Применение природных и нефторированных глюкокортикоидов при беременности в целом безопасно для плода. При длительном приеме фторированных препаратов возможно развитие нежелательных эффектов у плода, в том числе уродств. Если роженица принимала глюкокортикоиды в течение предшествующих 1,5—2-х лет, для профилактики острой надпочечниковой недостаточности дополнительно вводят гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.
При кормлении грудью низкие дозы гормонов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка. Более высокие дозы препаратов могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси у малыша. Поэтому женщинам, принимающим умеренные и высокие дозы глюкокортикоидов, не рекомендуют кормить ребенка грудью.
Для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей применяют препараты длительного действия (чаще всего дексаметазон). Рекомендуется внутримышечное введение дексаметазона роженице при сроке беременности до 34 недель за 24—48 часов до ожидаемых родов. Повторное введение препарата возможно, если преждевременные роды не произошли в течение ближайших 7 дней.
Осложнения терапии глюкокортикоидами:
18
характерные для начальных этапов лечения: бессонница, эмоциональная лабильность, повышенный аппетит и/или прибавка в весе
типичные у больных при наличии факторов риска или токсических эффектов других лекарств: артериальная гипертензия, гипергликемия, язвообразование в желудке и двенадцатиперстной кишке, угри
ожидаемые при применении высоких доз в течение длительного времени (по мере возможности риск этих осложнений уменьшают посредством рационального подхода к дозировке глюкокортикоидов и применения стероид-сберегающих средств): «кушингоидный» внешний вид,подавление гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси, остеонекроз, миопатия, плохое заживление ран
поздние и развивающиеся постепенно (вероятно, обусловлены кумуляцией дозы): остеопороз, атрофия кожи, катаракта, атеросклероз, задержка роста, жировое перерождение печени.
VIII. Самостоятельная работа студентов
Задание № 1. Проведите анализ истории болезни стационарного больного. Для этого:
a.проанализируйте правильность предварительного и окончательного клинического диагноза;
b.оцените предложенную терапию и внесите свои предложения.
Задание № 2. Обследуйте вновь поступившего больного. Для этого:
a.соберите анамнез, обратите особое внимание на предшествующую терапию, сопутствующую патологию;
b.проведите объективный осмотр больного, установите степень тяжести заболевания;
c.сформулируйте предварительный диагноз на основании анамнеза и объективных данных;
d.составьте план обследования и лечения, обоснуйте свои назначения.
Задание № 3. Проведите анализ истории болезни больного с хроническим болевым синдромом. Для этого:
a.проанализируете этиологию и патогенез развития болевого синдрома при данном заболевании;
b.оцените выраженность болевого синдрома у пациента по дневникам динамического наблюдения;
c.оцените предложенный метод анальгезии, при необходимости внесите коррективы и обоснуйте их.
Задание № 4. Пациентке с СКВ был назначен глюкокортикоидный препарат пролонгированного действия. Несмотря на полученные рекомендации, пациентка принимала препарат по 1 таблетке 3 раза в день после еды. В связи с повышением массы тела и ухудшением самочувствия, самовольно прекратила прием препарата. Была доставлена в стационар с признаками острой надпочечниковой недостаточности.
a.определите возможную причину развившегося угрожающего состояния;
b.скорректируйте дальнейшую терапию.
IX. Клинические задачи и тестовый контроль
Задача №1. Больной 39 лет (вес 92 кг) находится в ОРИТ после панкреатодуоденальной резекции (вторые сутки после операции). В сознании, стонет, жалуется на выраженные боли в области послеоперационной раны, дыхание поверхностное, щадящее. Объективно — АД 170/95 мм рт.ст., ЧСС 110 в минуту, t тела 37,2 С˚ (в анамнезе сердечно-сосудистая патология отсутствует). Из анальгетиков получает промедол 1% по 2 мл в/м 4 раза в сутки.
a.проанализируйте адекватность анальгезии;
b.определите тактику ведения больного, необходимую коррекцию
лечения?
19
Задача №2. Больная 78 лет поступила в ОРИТ с диагнозом острый крупноочаговый инфаркт миокарда. С целью купирования болевого синдрома внутривенно введен 1 мл 1% раствора морфина. Через 10 минут после введения у больной развилось апноэ.
a.объясните причину развившегося состояния больной;
b.тактика в данной ситуации;
c.что необходимо учитывать для минимизации риска данного осложнения?
Задача №3. Больная 41 год поступила в стационар с жалобами на слабость, тошноту, рвоту, уменьшение количества мочи. Со слов пациентки считает себя больной в течение 3 дней, когда почувствовала недомогание, заметила снижение диуреза. Из перенесенных заболеваний отмечает только простудные. При более тщательном расспросе выяснилось, что она в течение последних 2,5 недель самостоятельно принимает аспирин по 2 таблетки 3 раза в день, т.к. беспокоят боли в пояснице, к врачу не обращалась. После клинико-лабораторного обследования больная переведена в ОРИТ с диагнозом: острый интерстициальный нефрит, ОПН, олигоанурическая стадия.
a.объясните, с чем связано развитие заболевания;
b.тактика ведения больной?
Решение
Задача №1.
a.адекватная анальгезия в послеоперационном периоде – это отсутствие болевого синдрома. У пациента имеются признаки неадекватного обезболивания: жалобы, гипертензия, тахикардия;
b.тактика ведения:
оптимальный вариант при ПДР – продленная эпидуральная анальгезия;
альтернатива – увеличение дозы промедола до 160 мг/сут; замена промедола морфином; комбинация промедола с ненаркотическими анальгетиками (трамадолом, кеторолом и др.);
после коррекции лечения – повторная оценка адекватности анальгезии.
Задача №2.
a.апноэ у больной связано с введением морфина, который вызывает депрессию дыхания;
b.тактика – сердечно-легочная реанимация по принципу АВС для восстановления витальных функций;
c.для минимизации риска данного осложнения необходимо учитывать возраст пациента – пожилые пациенты более чувствительны к опиоидам, поэтому необходимо уменьшить концентрацию вводимого внутривенно раствора
(разведение), введение промедола внутримышечно. Задача №3.
a.развитие заболевания связано с бесконтрольным приемом аспирина, который оказывает нефротоксическое действие;
b.оказание помощи согласно протоколам ведения больных с ОПН.
Тестовый контроль:
Тест №1 Механизм действия неопиоидных анальгетиков связан с блокированием фермента:
1.моноаминооксидазы
2.ксантиноксидазы
3.*циклооксигеназы
4.ацетилхолинэстеразы
5.карбоангидразы Тест №2
Кполным агонистам опиоидных рецепторов относят:
1.кеторол
20