Материал: Клиническая_фармакология_1_Занятие

не влияют на опиоидные рецепторы;

не вызывают лекарственной зависимости;

не имеют фармакодинамических антагонистов;

не угнетают дыхательный и кашлевой центры;

не вызывают запоров.

Механизм действия неопиоидных анальгетиков.

1.Основной: угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы в ЦНС и в периферических тканях.

2.К другим возможным и менее изученным механизмам действия можно отнести: торможение активации нейтрофилов, предупреждение повреждения клетки (торможение перекисного окисления липидов и стабилизация мембран лизосом), блокада энергообеспечения

воспаления (торможение синтеза АТФ), торможение проведения болевых импульсов в ЦНС.

Фармакологические эффекты неопиоидных анальгетиков

1.Анальгетический. Под действием повреждающего фактора в очаге воспаления активируется фермент фосфолипаза А2, отщепляющий из фосфолипидов мембран свободную арахидоновую кислоту. Последняя под влиянием ЦОГ-2 превращается в простагландины (Pg E2, Pg I2), повышающие чувствительность болевых рецепторов к воздействию эндогенных альгогенов (субстанция Р, брадикинин, серотонин и др.) и увеличивающих их концентрацию

вочаге воспаления. Наряду с этим, простагландины, особенно Pg E, принимают участие в проведении болевого импульса в ЦНС.

2.Жаропонижающий. Развивается в результате снижения активации центра терморегуляции (ингибируется синтез простагландинов, участвующих в развитии лихорадки).

3.Противовоспалительный (отсюда название всей группы НПВС).

4.Антиагрегантный (тормозят синтез тромбоксана А2).

Побочные эффекты неопиоидных анальгетиков

1.Нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, язвы желудка). Причиной повреждения слизистой оболочки желудка является торможение синтеза протекторных простагландинов, которые обеспечивают непроницаемость слизи для соляной кислоты (в результате неизбирательного блока физиологической ЦОГ-1).

2.Нефротоксичность (ОПН, нефротический синдром, острый интерстициальный нефрит) проявляется у больных с уже нарушенной функцией почек, а также при сопутствующей сердечной недостаточности.

3.Гепатотоксичность.

4.Повышенная кровоточивость (наиболее опасно для пациентов с риском кровотечений).

5.Аллергические реакции.

Таблица 3. Особенности отдельных неопиоидных анальгетиков

11

СДмакс ─ максимальная суточная доза; РДмакс ─ максимальная разовая доза; РД ─ средняя разовая доза.

Средства смешанного типа действия

Трамадол ─ синтетический опиоид, производное циклогексанола, средней силы действия. Не является наркотиком, характеризуется крайне низкой степенью привыкания.

Особенности фармакокинетики: на 20% связывается с белками плазмы. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Длительность действия составляет 3-5 часов.

Особенности фармакодинамики: кроме непосредственного действия на опиоидные рецепторы (μ-, κ- и δ-), ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина (неопиоидный компонент в механизме действия). Анальгетическая активность составляет 0,05-0,09 активности морфина. Обладает седативным действием. Не вызывает опасных побочных эффектов (депрессии дыхания, брадикардии и др.), но может вызывать тошноту, головокружение. Имеет низкий наркогенный потенциал (но нельзя полностью исключить вероятность развития лекарственной зависимости после длительного применения).

Дозирование. Взрослые: 50-100 мг в/в или в/м 4-6 раз в сутки (максимальная суточная доза 400 мг). Дети: противопоказан до 1 года, от 1 до 14 лет — 1-2 мг/кг

12

Глюкокортикоиды – группа препаратов, являющихся структурными и функциональными аналогами гормонов, синтезируемых пучковой зоной коры надпочечников. Секреция глюкокортикоидов контролируется гипофизом путем высвобождения кортикотропина (АКТГ), секреция которого в свою очередь регулируется рилизинг-гормоном гипоталамуса.

Концентрация глюкокортикоидов в крови (в том числе и синтетических аналогов) в обратно пропорциональной зависимости определяет скорость высвобождения рилизинг-гормона, что характеризует регуляцию всей системы по механизму обратной связи.

Ведущим звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их влияние на функциональную активность генетического аппарата. Многочисленными исследованиями установлено, что первичным звеном в действии глюкокортикоидных гормонов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней, после чего проявляется их функциональная активность. Количество глюкокортикоидных рецепторов может меняться.

Проникновение гормона в клетку возможно в связанном с рецептором комплексе, с белкомпереносчиком или пассивно, что зависит от локализации рецепторов, с которыми происходит преимущественное связывание гормона.

Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикоидов (ГК) на биосинтез матричных РНК (м-РНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГК в клетках органов-мишеней.

Определяющим в механизме противовоспалительного действия ГК является их способность индуцировать синтез одних (липокортин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Липокортин обладает способностью блокировать фосфолипазу А2 клеточных мембран, т.е. того фермента, который ответствен за высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты. Эта форма арахидоновой кислоты затем превращается в активные противовоспалительные липиды – простагландины, лейкотриены и тромбоксан.

Один из важных механизмов действия ГК – подавление синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, имеет место также подавление глюкокортикоидами продукции ЦОГ-2.

Механизм действия:

1)Действие на обмен веществ: стимуляция глюконеогенеза, усиление катаболизма белка, ускорение липолиза.

2)Действие на сердечно-сосудистую систему: повышение АД за счёт задержки натрия и воды в организме и потенцирования действия катехоламинов.

3)Влияние на иммунитет: снижают количество эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов; повышают уровень эритроцитов, нейтрофилов, гемоглобина. Снижают реакцию на Аг, снижают местный иммунитет.

4)Противовоспалительный эффект: влияют на все фазы воспаления. Конкурентное влияние на минералокортикоидную активность; лимфолитическое действие и подавление синтеза антител; угнетение функции эозинофилов, базофилов, плазматических и тучных клеток; препятствование агрегации тромбоцитов; стабилизация клеточных мембран блокадой фосфолипазы А2, что приводит к уменьшению синтеза простагландинов и тромбоксанов, лейкотриенов и медленно действующего вещества аллергии, закрытию кальциевых каналов и уменьшению освобождения медиаторов аллергии из цитоплазматических гранул; повышение содержания цАМФ и снижение содержания цГМФ в клетке, что также приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергии; предупреждение образования кининов; уменьшение синтеза гистамина и серотонина из аминокислот гистидина и триптофана вследствие блокирования ферментов гистидиндекарбоксилазы и триптофандекарбоксилазы; активация ферментов, гидролизующих гистамин (диаминоксилазы и имидазолметилтрансферазы); уменьшение образования свободных кислородных радикалов; уплотнение мембран лизосом, что препятствует выходу протеолитических ферментов; активизация синтеза ингибиторов протеаз; подавление синтеза коллагеназы; подавление активности гиалуронидазы, что приводит к снижению проницаемости сосудистой стенки, уменьшению экссудации и улучшению микроциркуляции; замедление разрастания сосудов в очаге воспаления; торможение пролиферативных и склеротических процессов (снижение пролиферации фибробластов и синтеза мукополисахаридов, что приводит к уменьшению массы основного вещества соединительной ткани); торможение инфильтрации лимфоцитами, нейтрофилами и макрофагами и выделения из них интерлейкинов и ферментов; предотвращение активации комплемента; блокирование рецепторов макрофагов для IgG и СЗкомпонента комплемента.

13

Противошоковое действие реализуется повышением адаптационных возможностей организма к различным повреждающим воздействиям (повышение резистентности за счет снижения реактивности, т.е. чувствительности организма к неблагоприятным факторам): восстановление и повышение чувствительности адренорецепторов к адреномиметикам; мембраностабилизирующий и антиоксидантный эффект; повышение концентрации глюкозы в крови; задержка натрия и воды. В ряде исследований показана возможность ГК подавлять активность фосфодиэстеразы, что способствует накоплению цАМФ. Повышение уровня внутриклеточного цАМФ приводит не только к релаксации гладкомышечных клеток бронхов, но и к модуляции функции лейкоцитов и тучных клеток путем подавления выброса лизосомальных энзимов. ГК могут уменьшать повышенное количество тучных клеток, уменьшать лейкоцитарную инфильтрацию, в особенности эозинофильную, в мокроте, увеличивать количество β- адренергических рецепторов, защищать эпителий бронхов в случае его деструкции и слущивания, снижать бронхиальную гиперреактивность, уменьшать секрецию слизи и отек слизистых бронхов, увеличивать количество подкласса А2 пуриновых рецепторов.

Следует иметь в виду возможность повышения объема циркулирующей крови и артериального давления в результате задержки натрия как проявление минералокортикоидной активности некоторых ГК. При этом не отмечается снижения экскреторной способности в случае водной нагрузки. Это предупреждает избыточный вход воды в клетки и приводит к поддержанию объема внеклеточной жидкости.

На фоне терапии ГК возможно повышение силы сердечных сокращений и тонуса периферических сосудов. Экскреция мочевой кислоты повышается благодаря уменьшению тубулярной реабсорбции.

Назначение ГК приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке. Длительный курс терапии ГК ведет к подавлению секреции АКТГ, тиреотропного гормона,

хотя отмечено повышение уровня гормона роста.

Неоднозначно влияние ГК на ЦНС, которое чаще проявляется в повышении настроения, моторной активности, эйфории, однако иногда ГК могут явиться причиной тяжелых психозов. Прямое действие ГК на ЦНС определяется наличием глюкокортикоидных рецепторов в клетках мозга.

Описанные выше эффекты глюкокортикоидов не являются определяющими при их выборе для лечения хронических обструктивных заболеваний легких и других аллергических реакций, тем не менее они значимы и могут лежать в основе развития ряда нежелательных побочных эффектов и осложнений терапии ГК. К ним относятся эффекты на клеточный метаболизм: стимуляция глюконеогенеза в печени; снижение утилизации глюкозы в ткани; увеличение метаболизма белков; увеличение липолиза; оказание “разрушительного” эффекта для метаболического действия других гормонов.

Следует отметить возможность ГК тормозить рост фибробластов и синтеза коллагена, вызывать снижение ретикулоэндотелиального клиренса клеток с антителами, уменьшать уровень иммуноглобулинов без влияния на выработку специфических антител. При достижении высоких концентраций ГК стабилизируют мембраны лизосом, повышают гемоглобин и количество эритроцитов периферической крови.

Метаболическое действие глюкокортикоидов: влияние на метаболизм неорганических веществ, главным образом изменением канальцевой реабсорбции ионов (минералокортикоидные эффекты): задержка натрия и воды; повышение экскреции калия с мочой.

Влияние на метаболизм органических веществ (глюкокортикоидные эффекты):

действие на углеводный обмен: повышение всасывания углеводов из желудочнокишечного тракта, усиление глюконеогенеза, снижение активности инсулина и гексокиназы и утилизации глюкозы тканями, что может вызывать гипергликемию, глюкозурию, истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы, стероидный сахарный диабет;

антианаболическое и катаболическое действия на белковый обмен: снижение синтеза белков из аминокислот, усиление распада белков (повышение концентрации мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови), снижение содержания глобулинов в крови (повышение соотношения альбумины/глобулины);

анаболическое действие на жировой обмен: повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов, гиперхолестеринемия, мобилизация жира из подкожной клетчатки конечностей, отложение жира в области лица, плечевого пояса и живота;

влияние на обмен кальция (деминерализация костей);

14

снижение продукции тиреокальцитонина, что приводит к выведению кальция из костей

идругих тканей, гиперкальциемии и гиперкальциурии;

повышение продукции паратиреоидина, под действием которого в почках из 25оксихолекальциферола образуется 1,25-диоксихолекальциферол. Это наиболее активный метаболит витамина D, обладающий гормональной активностью. Он действует на клетки кишечного эпителия, стимулируя синтез транспортного белка-носителя, необходимого для всасывания кальция; на клетки костей, вызывая рассасывание костной ткани (усиление процессов минерализации костей при лечении витамином D является следствием повышения всасывания кальция и фосфора из кишечника и увеличения их содержания в плазме крови); на почки, в умеренной степени повышая реабсорбцию кальция; на поперечнополосатую мускулатуру, усиливая захват мышцами кальция, необходимого для мышечного сокращения.

Классификация глюкокортикоидов:

1) Природные (кортизон, гидрокортизон (кортизол)), короткого действия

2) Синтетические а) средней длительности (преднизолон, метилпреднизолон)

б) длительного действия (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) в) для местного применения (флуоцинолон (синафлан)

г) ингаляционного применения (беклометазон)

Фармакокинетика. Противовоспалительный эффект ГК связан с наличием гидроксильной группы в 11-м положении. Именно ее наличие и позволяет использовать кортизон и его производные как средства противовоспалительной терапии.

Кортизон и его синтетические аналоги эффективны при пероральном пути введения. С целью более быстрого получения высокой концентрации кортикостероидов в крови используют водорастворимые формы ГК или их суспензии. Незначительные изменения в химической структуре могут привести к существенному изменению абсорбции и продолжительности действия.

В плазме 90% кортизола обратимо связываются с белками двух типов – глобулинами (гликопротеин) и альбуминами. Глобулин имеет высокий аффинитет, но низкую связывающую способность, в то время как альбумины, наоборот, имеют низкий аффинитет, но высокую связывающую способность.

Метаболизм ГК сходен и может осуществляться несколькими путями, основной возможен лишь в печени, другой – и во внепеченочных тканях и даже в почках. Неактивные метаболиты глюкокортикоидов элиминируются через почки.

Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГК до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином. Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином или олеандомицином ведут к снижению печеночного клиренса ГК. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким альбумином сыворотки в плазме циркулирует значительно больше несвязанной формы преднизолона.

При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) кора надпочечников способна увеличить синтез и секрецию ГК максимально в 10 раз. Цирроз печени уменьшает связывание кортизола, тогда как беременность, напротив, уменьшает долю его свободной фракции. У пациентов с гипогликемией следует уменьшать дозу ГК. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, всецело определяются количеством именно свободной фракции. Вероятно, различная активность ГК определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с транскортином. Фторированные соединения (метазоны) образуют группу с самой сильной ГКактивностью, известной до сих пор. Аналогичный препарат, содержащий в качестве галогена хлор,

– беклометазон – особенно показан для локального эндобронхиального применения. Именно этерификация позволила получить препараты с пониженной всасываемостью для локального применения в дерматологии (флюоцинолона пивалат). Сукцинаты или ацетониды водорастворимы и применяются в виде препаратов для инъекций (например, преднизолона сукцинат) или как депопрепараты (триамсинолона ацетонид).

Все синтетические кортикостероиды обладают в различных соотношениях как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью. Можно сказать, что желательный противовоспалительный эффект препаратов кортикостероидов коррелирует с их глюкокортикоидной активностью, тогда как нежелательные эффекты задержки жидкости и потери

15