Материал: Клиническая_фармакология_1_Занятие

нарушение экскреции лекарственного вещества или его метаболитов может привести к интоксикации;

чувствительность к некоторым ЛС повышается, даже если их элиминация не нарушена;

многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;

некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности

почек.

Многих из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.

Классификация побочных действий лекарственных средств:

прогнозируемые побочные реакции;

непрогнозируемые побочные реакции, проявляющиеся у чувствительных пациентов. 1. Нежелательные эффекты, связанные с терапевтической концентрацией ЛС в крови:

аллергические реакции;

псевдоаллергические реакции;

генетически детерминированные реакции (идиосинкразия);

синдром психической и физической зависимости.

Аллергические реакции на препарат всегда возникают только после повторного приема, т. е. в тех случаях, когда организм пациента был предварительно к нему сенсибилизирован. Так как большинство ЛС имеют относительно небольшую молекулярную массу, они не могут рассматриваться как полные антигены (пептиды, полисахариды и т. д.), а являются неполными антигенами — гаптенами. ЛС становятся полным антигеном лишь после того, как попав в организм больного, образуют комплекс с белками.

Псевдоаллергические реакции (анафилактоидные) характеризуются непосредственным влиянием лекарственного средства на тучную клетку, без синтеза IgE. В отличие от аллергических реакций, они дозозависимы. У больного, как правило, нет отягощенного аллергического анамнеза. Псевдоаллергические реакции могут быть вызваны ампициллином, йодсодержащими рентгеноконтрастными веществами, местными анестетиками и др.

Идиосинкразия — генетически детерминированная непереносимость лекарственных веществ. Генетические реакции предугадать невозможно. Они связаны с наследственными дефектами ферментных систем либо с наследственными болезнями обмена веществ.

Например, недостаточность псевдохолинэстеразы сопровождается подавлением разрушения дитилина (что ведет к длительной миорелаксации). Недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы сопровождается снижением активности ряда восстанавливающих ферментов (глутатионредуктазы и др.). Попадание лекарств-окислителей (сульфаниламидов, нитрофуранов, противомалярийных средств — хинина, хингамина, примахина и т.п.) в организм приводит к возникновению гемолиза эритроцитов и образованию метгемоглобина. Наследственная аномалия саркоплазматического ретикулума сопровождается нарушением фиксации кальция на актомиозине и общего кислотно-основного состояния при применении галотана, барбитуратов и других препаратов, используемых в основном в анестезиологической практике. Возникает злокачественная гипертермия, которая может привести к гибели пациента.

Психическая и физическая зависимость (наркомания). Развитие наркомании вызывают такие препараты, как опий и его алкалоиды (морфин, кодеин, героин), промедол, кокаин, амфетамин, этанол, некоторые барбитураты и др.

Эйфория является первопричиной неконтролируемого потребления наркотика или развития психической зависимости. Эйфория характеризуется исчезновением или притуплением неприятных эмоций, чувства страха, тревоги. Желание испытать эйфорию еще раз и является причиной возникновения психической зависимости.

Физическая зависимость связана с появлением абстининтного синдрома (синдрома отмены, или лишения): озноба, гипертермии, резких колебаний АД, мышечных и суставных болей, рвоты, тревоги, враждебности, бессонницы. При этом количество и интенсивность проявления симптомов связаны со степенью физической зависимости.

Возможно, механизм развития физической зависимости связан с тем, что наркотические аналгетики, активируя опиатные рецепторы по принципу обратной связи, тормозят освобождение эндогенных опиатных пептидов, постепенно заменяя их активность. В результате отмены аналгетиков возникает недостаточность и вводимого ранее аналгетика, и эндогенного пептида. Развивается синдром отмены.

2. Нежелательные эффекты, связанные с токсической концентрацией ЛС в крови (в

6

основном характерны для ЛС с узкой широтой терапевтического действия):

нефротоксичность (аминогликозиды);

ототоксичность (длительный прием аминогликозидов может привести к снижению слуха, вплоть до развития необратимой глухоты);

гематотоксичность (антибиотик левомицетин окзывает угнетающее действие на кроветворную систему);

нейротоксичность (противомикробный препарат из группы фторхинолонов ломефлоксацин вызывает бессонницу, головную боль);

гастротоксичность (салицилаты при длительном приеме могут приводить к язвенной болезни);

гепатотоксичность (антибиотики-линкозамиды вызывают желтуху с повышением уровня в плазме крови печеночных трансаминаз, свидетельствующим о поражении ткани печени);

кардиотоксичность (противоопухолевые антибиотики).

3. Нежелательныеэффекты,независящиеотконцентрацииЛСвкрови:

дисбактериоз;

суперинфекция;

гиповитаминоз;

иммунодефицит.

Дисбактериоз — это качественное или количественное изменение микрофлоры ЖКТ под действием антимикробного препарата. Формируется обычно при пероральном применении многих антибиотиков, особенно при их длительном введении.

Суперинфекция развивается при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств. Ее возникновение связано с тем, что антибиотики подавляют чувствительную к ним микрофлору, а устойчивая к антибиотикам микрофлора (апатогенная или условнопатогенная) начинает усиленно размножаться и в определенных условиях может стать причиной нового заболевания — суперинфекции.

Клиническая фармакология болеутоляющих лекарственных средств

Анальгетики — это препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы:

I.Средства преимущественно центрального действия

1.Опиоидные анальгетики.

2.Неопиоидные препараты с анальгетической активностью:

неопиоидные анальгетики (производные парааминофенола (анилина) — парацетамол);

препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим

компонентом действия (антидепрессанты, противосудорожные препараты, клофелин, кетамин, блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов, закись азота и др.).

II.Средства преимущественно периферического действия

1.Неопиоидные анальгетики (собственно НПВС). III. Средства смешанного типа действия

1.трамадол.

Опиоидные анальгетики

Одним из механизмов эндогенного (и фармакологического) подавления боли является активация опиатных рецепторов. В физиологических условиях стимуляция опиоидных рецепторов осуществляется эндогенными опиоидами (эндорфинами, энкефалинами, донорфином). Помимо подавления чувства боли, эти вещества также меняют ряд вегетативных и эмоциональных реакций.

Таб.1. Виды и эффекты стимуляции опиоидных рецепторов

7

Наибольшее значение имеют 4 первых типа. Анальгетический эффект прежде всего опосредован мю- и каппа-рецепторами, но в большей степени мю-рецепторами.

трансдермально (трансдермальная форма фентанила в виде пластыря — «Дюрогезик»);

сублингвально (бупренорфин);

Опиоидные (наркотические) анальгетики ─ это вещества естественного и синтетического происхождения, взаимодействующие с опиатными рецепторами. Классификация опиодных анальгетиков по влиянию на рецепторы:

1.Полные агонисты — неизбирательно возбуждают все типы опиоидных рецепторов (подобно эндогенным опиоидам).

морфин;

промедол (тримеперидин);

меперидин (демерол);

фентанил (и его аналоги — алфентанил, суфентанил, ремифентанил).

2.Парциальные (частичные) агонисты — связываются с рецепторами и блокируют присоединение полного агониста к рецептору, активируют рецепторы, но слабее и вызываемая ими реакция не достигает большой выраженности.

бупренорфин.

3.Агонисты-антагонисты — активируют одну группу опиоидных рецепторов (действуя как полный или парциальный агонист), а другую группу рецепторов блокируют, подобно антагонистам.

пентазоцин;

налорфин;

налбуфин;

буторфанол.

Механизм действия: связываются с опиатными рецепторами, что приводит к нарушению межнейронной передачи болевых импульсов, повышают порог болевой чувствительности, нарушают субъективно-эмоциональное восприятие, оценку боли и реакцию на нее.

Фармакологические эффекты:

1.анальгезия;

2.седативный эффект;

3.эйфория за счет активации лимбической системы (этим обусловлено развитие физической зависимости);

8

4.противокашлевой эффект — угнетают кашлевой центр продолговатого мозга (может быть полезен у пациентов с онкологическими заболеваниями легких и у больных, нуждающихся в длительной ИВЛ);

5.депрессия дыхания, вплоть до апноэ (степень выраженности зависит не только от используемого препарата, но и от пути введения; при системных путях введения респираторная депрессия выражена более значительно);

6.тошнота и рвота являются результатом прямой стимуляции хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра;

7.миоз — является результатом стимуляции ядра глазодвигательного нерва (при увеличении внутричерепного давления имеет место расширение зрачка, при назначении опиатов этот признак исчезает, что может привести к неправильной оценке состояния у больных с ЧМТ).

8.спазм детрузора и сфинктера мочевого пузыря, что приводит к острой задержке мочи;

9.снижение перистальтики ЖКТ, что приводит к запорам;

10.повышение тонуса сфинктера Одди (билиарный спазм);

11.влияние на АД у относительно здоровых пациентов в положении на спине незначительно. Однако у пациентов, имеющих гиповолемию или получавших сосудорасширяющие препараты, возможно развитие гипотензии, что связано с депрессией вазомоторного центра. Для минимизации риска побочных эффектов и осложнений при использовании

наркотических анальгетиков необходимо учитывать следующие факторы:

1.возраст — повышенная чувствительность к опиоидам отмечается у новорожденных и у пожилых людей;

2.длительность оперативного вмешательства — предполагаемая длительность анальгетического эффекта опиоида должна быть сопоставима с продолжительностью операции;

3.действие других используемых препаратов — анестетики и седативные средства могут усиливать эффекты опиоидов;

4.наличие заболеваний легких — противокашлевое действие опиоидов может нарушать дренирование бронхиального секрета;

5.эндокринные нарушения — при гипотиреоидизме и болезни Аддисона чувствительность к опиоидам повышена;

6.заболевания печени — могут уменьшать уровень метаболизма препаратов.

Применение опиоидных анальгетиков

1.Выраженный болевой синдром (травмы, ранения, ожоги, послеоперационный период, инфаркт миокарда, злокачественные новообразования).

2.Анестезиология (нейролептаналгезия, атаралгезия, премедикация).

3.Отек легких (угнетают дыхательный центр, уменьшая непродуктивную одышку).

4.Кашель при злокачественных новообразованиях или на фоне легочного кровотечения.

Осложнения опиоидных анальгетиков

1.Депрессия дыхания, вплоть до апноэ.

2.Избыточная седация, сонливость.

3.Тошнота и рвота.

4.Эйфория, дисфория.

5.Нестабильность гемодинамики.

6.Запор.

7.Толерантность.

8.Зависимость.

9.Олигоили анурия.

10.Аллергические реакции.

Табица 2. Особенности отдельных опиоидных препаратов

9

10