Применение СМАД во время ФКИ значительно повышает информативность результатов. Проведение только ФКИ позволяет определить безопасность лечения, но без использования СМАД может привести к неточным суждениям об эффекте АГП, основанном лишь на данных о его концентрации. СМАД оценивает динамику АД, но не дает представления о причинах того или иного влияния АГП на СП АД или недостаточной эффективности терапии. Совместное использование двух методов позволяет получить наиболее объективную информацию о действии лекарственного средства, динамике его концентрации и оценить их взаимосвязь. Поэтому для глубокого изучения новых форм АГП, в принципе, целесообразно проведение комплексного фармакодинамического исследования - с использованием СМАД или СКАД - и ФКИ, которое позволяет выбрать оптимальную и безопасную схему приема АГП и определить причины возможной неэффективности лечения. ФКИ дает возможность осуществлять объективный контроль приема АГП в установленном режиме.
Однако даже при проведении такого комплексного хронотерапевтического исследования АГП сохраняются проблемы в интерпретации результатов амбулаторного измерения АД. Была изучена информативность АДкл, СМАД и СКАД при сравнении эффективности вечернего и утреннего назначения двух препаратов (объединенный анализ). Напомним, что при отдельном рассмотрении эффектов лечения каждым препаратом были получены весьма разнородные результаты. Совместный анализ проводился для того, чтобы результаты с определенной долей осторожности можно было распространить на хронотерапию в целом.
Такой объединенный анализ выявил сравнительно низкую информативность АДкл и даже усредненных величин СМАД, в т.ч. рассчитанных с помощью анализа Фурье, что, с одной стороны свидетельствует о примерно равноценном антигипертензивном эффекте при утреннем и вечернем назначении, а с другой - о невозможности зафиксировать тонкости хроно-терапевтического эффекта при традиционном измерении АД. Однако была показана высокая информативность результатов СКАД. Данный метод имеет ряд преимуществ, существенных для оценки хронотерапии АГ. Использование СКАД дает представление о динамике и длительности АД до назначения лечения и на фоне терапии, позволяет контролировать регулярность приема препарата и оценить приверженность больного лечению. СМАД в иссле-довании переносилось пациентами несколько хуже, в то время как СКАД «приветствовался» и проводился весьма корректно. СКАД может дать представление о равномерности и продол-жительности антигипертензивного эффекта. В частности, СКАД дал возможность проконтролировать уровень АД, соответствующий последней 13-й точке ФКИ - следовой концентрации - через 48 ч после приема препарата. По мнению многих авторов, возможность длительного наблюдения за уровнем АД с помощью СКАД на фоне лечения позволяет зафиксировать недостаточный и нестабильный антигипертензивный эффект в связи с неадекватной дозой препарата или его неэффективностью и корректировать терапию. Очевидно, эти преимущества существенны и для объективной оценки хронотерапии АГ. Метод СКАД обладает многими из специфических преимуществ, присущих СМАД, но является более доступным. СКАД характеризуется высокой воспроизводимостью и возможностью «жесткого» контроля АД в стандартных условиях в наиболее «уязвимый» утренний период. Статистическая мощность СКАД уступает таковой СМАД, однако метод позволяет контролировать не только основные показатели АД в течение дня, но и рассчитать показатели, более характерные для СМАД: ВАР, ИС, коэффициент «утро/вечер», а также ВУП, анализировавшуюся в исследовании.
При проведении АГТ в двух режимах показатели утреннего и вечернего СКАД приобретали разное смысловое значение. При утреннем приеме препарата измерение АДу условно отражало точку «конечного эффекта», тогда как вечерний показатель позволял оценивать точку наиболее выраженного - «пикового» - эффекта. При вечернем приеме препарата соотношение менялось на противоположное.
При анализе результатов СКАД рассматривали индексы, условно названные «АД24» -полусумма утреннего и вечернего значений, и «ВУП» - разность утреннего и вечернего значений АД. Последний показатель, по данным объединенного анализа, характеризовался высокодостоверной информативностью в оценке хронотерапии АГ. Важным преимуществом такого подхода к определению ВУП в отличие от используемого для СМАД, может быть отсутствие взаимозависимости со СНС АД.
Результаты анализа данных подтверждают высокую надежность СКАД как метода оценки эффективности АГТ в таком малоизученном аспекте, как хронотерапия.
Заслуживает внимания достоверная информативность некоторых специальных показателей СМАД.
Высокая информативность ВАРн свидетельствует о достоверном снижении ВАР при вечер-нем назначении препаратов, что, вероятно, является положительным эффектом лечения.
Объединенный анализ выявил высокую информативность показателей СП АД. Низкие значения СНС АД ассоциируются с повышенным риском ССО. В последнее время все большее внимание привлекают возможности коррекции этого показателя с помощью хронотерапии АГ, которые, в частности, изучались в крупных исследованиях (НОРЕ, МАРЕС). В этих весьма различных по дизайну исследованиях увеличение СНС АД у пациентов - «nondipper» приводило к снижению риска ССО у различных категорий больных АГ.
Высокая информативность СНС АД в исследовании предоставляет возможности коррекции СР АД при вечернем назначении АГП. Данное положение подтверждается условно положительной динамикой других показателей СР: amp, acr, % ритма АД.
Т.о., хронотерапия разными препаратами может вызывать различные изменения СП АД. Однако можно указать и на некоторые общие закономерности (см. таблицу 6). СКАД представляется весьма надежным методом оценки эффективности хронотерапии АГ, в частности, контроля динамики АД в утренний период. Вечерний прием АГП вызывает улучшение основных показателей СР АД, в т.ч. рассчитываемых на основании анализа Фурье. Последний метод позволяет уточнить усредненные показатели СМАД, что может быть существенным для выявления тонких различий антигипертензивного эффекта при утреннем и вечернем приеме препаратов. В то же время, АДкл недостаточно информативно для выявления этих различий. На примере верапамила показаны возможности комплексного изучения результатов ФКИ и амбулаторного измерения АД. Клиническая и прогностическая ценность информации, предоставляемой таким комплексным методом, нуждается в дальнейшем изучении.
ВЫВОДЫ
1.Хронотерапия антигипертензивными препаратами по сравнению с их традиционным назначением может модифицировать различные характеристики суточного профиля артериального давления: средние величины, показатели суточного ритма, вариабельность, некоторые дополнительные характеристики (максимумы артериального давления и время их наступления).
2.Вечернее назначение пролонгированного препарата верапамила приводило к достоверно более выраженному снижению максимумов и вариабельности ночного артериального давления по сравнению с утренним приемом. Усредненный антигипертензивный эффект при двух режимах назначения верапамила достоверно не отличался. Утренний прием препарата вызывал достоверно более выраженный отрицательный хронотропный эффект.
3.Утренний прием верапамила сопровождался более быстрым по сравнению с вечерним нарастанием уровня препарата в крови в течение первых 6 часов исследования. При вечернем приеме верапамила отмечена более высокая корреляция между 24 - часовым антигипертензивным эффектом и профилем концентрации препарата в крови. Коэффициент корреляции при использовании Z - трансформации Спирмена составил для вечернего приема - 0,30; для утреннего приема - 0,12 (p< 0,05).
4.Утреннее назначение пролонгированного препарата рамиприла оказывало более выраженный антигипертензивный эффект: величина дневного среднего артериального давления при утреннем приеме препарата составляла 101,9±1,3 мм рт. ст., при вечернем приеме - 105,9±1,4 мм рт. ст.(p<0,05). При утреннем назначении рамиприла отмечалось также более значимое снижение предсказанных максимумов артериального давления. Вечерний прием рамиприла приводил к увеличению абсолютной величины некоторых показателей суточного ритма: степени ночного снижения артериального давления, амплитуд 24-часовых гармоник, в то время как на фоне утреннего приема препарата изменений этих показателей не наблюдалось.
5.Самоконтроль артериального давления является информативным методом оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. По данным самоконтроля артериального давления, вечерний прием обоих изученных препаратов снижал величину утреннего подъема артериального давления на 5-7 мм рт. ст. (p<0,001). Значения t-критерия при сравнении эффектов утреннего и вечернего назначении для данного показателя составили от 3,8 до 4,3 и были статистически высокодостоверны.
6.Эффект антигипертензивных препаратов при их назначении в утреннее и вечернее время характеризуется некоторыми общими отличиями. Вечерний прием оказывает положительное влияние на суточный ритм артериального давления, увеличивая степень ночного снижения артериального давления и специальный показатель «процент ритма», отражающий точность применения модели анализа Фурье в описании 24-часового профиля артериального давления. При назначении препаратов в вечернее время наблюдается снижение величины максимумов и вариабельности артериального давления в ночное время. Утренний прием оказывает меньшее влияние на величину ночных максимумов и не влияет на вариабельность артериального давления.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
· Традиционное измерение АД недостаточно информативно для оценки эффективности хронотерапии АГ. Для получения объективной информации об особенностях эффекта разных временных схем назначения АГП необходимо проведение СМАД либо СКАД.
· При изучении новых форм АГП целесообразно проведение комплексного фармакодинамического и фармакокинетического исследований, которые позволят выбрать наиболее эффективную и безопасную схему приема и определить причины возможной неэффективности лечения.
· Вечернее назначение пролонгированной формы верапамила является более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
лечение верапамил рамиприл давление
1.V. Gorbunov, E. Fedorova, E. Platonova, А. Deev. Evening administration of ramipril improves circadian blood pressure profile in hypertensive patients. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S 480.
2.Е. Platonova, Е. Fedorova, М. Bystrova, V. Gorbunov, А. Deev. Comparative assessment of pharmacodynamics of morning vs evening verapamil-retard administration using three methods of blood pressure measurements. J Hypertens 2008; 26 (suppl 1): S 498.
3.Е. Ю. Федорова, Е. В. Платонова, В. М. Горбунов, А. Д. Деев. Сравнительная оценка фармакодинамики верапамила-ретард и рамиприла при утреннем и вечернем назначении с помощью трех методов измерения АД. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008; 6 (приложение 1): 77.
4.В. М. Горбунов, Е. Ю. Федорова, А. Д. Деев, Е. В. Платонова, О. Ю. Исайкина. Влияние утреннего и вечернего назначения рамиприла на суточный профиль артериального давления
у больных с артериальной гипертонией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2009;
1: 28-32.
5.В. Г. Белолипецкая, Д. Ф. Гуранда, Е. Ю. Федорова, В. М. Горбунов, Н. А. Белолипецкий, А. В. Жезлова, О. Ю. Исайкина, Е. А. Жабина, И. Е. Колтунов. Хронофармакокинетика верапамила у больных АГ I-II степени. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;
8: 13-18.
6.V. Gorbunov, E. Fedorova, E. Platonova, А. Deev. The value of ambulatory blood pressure monitoring variables in the assessment of time-dependent antihypertensive treatment efficacy. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 358.
7.G. Andreeva, O. Isaykina, E. Fedorova, A. Deev. Relationship between mean ambulatory blood pressure level and psychological status in patients with stable hypertension. J. Hypertens 2009; 27 (suppl 4): S 192.
8.В. М. Горбунов, Е. Ю. Федорова. Использование суточного мониторирования артери-ального давления для оценки эффективности хронотерапии артериальной гипертонии. Методические рекомендации. Москва, 2009.