Автореферат: Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

Примечание:в - вечерний период; д - дневной период; н - ночной период; у - утренний период;
*p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001 - достоверность относительно исходного показателя; ^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001- достоверность показателей у vs в.

Прием рамиприла в утреннее и вечернее время вызывал достоверный антигипертензивный эффект и нормализацию средних величин АД по результатам АД_кл, СМАД и СКАД (таблица 4). При анализе АД_кл не было выявлено значимых различий антигипертензивного эффекта при разных временных режимах назначения рамиприла. По результатам СМАД, утренний прием рамиприла приводил к более выраженному снижению среднесуточных уровней АД. Достоверные различия уровней дневного АД при утреннем и вечернем назначении препарата были получены только при усреднении показателей на основе анализа Фурье (таблица 4).

Изменения СР АД значительно отличались при утреннем и вечернем назначении рамиприла (таблица 5).

Таблица 5 Влияние рамиприла на показатели СР АД
и некоторые другие показатели по результатам СМАД)

Примечание:в - вечерний период; д - дневной период; у - утренний период; П -предсказанный;
*p<0,05; **p<0,01; **p<0,001 - достоверность относительно исходного показателя. ^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001 - достоверность показателей у vs в.

Вечерний прием рамиприла в отличие от утреннего приводил к улучшению показателей: отмечено достоверное увеличение СНС АД и 24-часовых amp САД, ДАД и АД_ср. (рисунок 6).

При утреннем приеме рамиприла было выявлено достоверное снижение величины предсказанных и фактических max АД (таблица 5).

Оба режима приема рамиприла не вызывали клинических проявлений избыточного антигипертензивного эффекта и не потребовали исключения из исследования.

При приеме рамиприла ПЭ были редкими - 2 случая: зудящая сыпь - 1 пациент (при вечернем приеме), сухой кашель - 1 пациент (при утреннем назначении).

Рис.6 Влияние рамиприла на СП АД

Информативность показателей амбулаторных методов измерения АД

Для определения возможностей СКАД и СМАД при оценке эффективности хронотерапии изучалась информативность всех рассматриваемых в работе показателей амбулаторных методов измерения АД в исследовании каждого препарата. Затем был проведен объединенный анализ информативности показателей СМАД и СКАД для 2 препаратов.

Под информативностью признаков понимали возможность на их основании различить 2 класса данных; это - эффекты утреннего и вечернего назначения препаратов. На представленной схеме (рисунок 7) признак 2 позволяет более точно различать 2 класса данных и, следовательно, его информативность выше. Различия были ранжированы на основании расстояния Махаланобиса и t - критерия. Достоверные значения t - критерия превышали 1,96.

Рис.7 Варианты информативности признаков при сравнении двух схем лечения

Анализ результатов двух исследований позволил выделить группы показателей, наиболее отличающихся («чувствительных») при сравнении эффективности двух временных режимов лечения (по трем методам измерения АД) (таблица 6).

Таблица 6 Информативность основных показателей АД кл, СМАД и СКАД (объединенные результаты двух исследований)

Низкая информативность АД_кл и усредненных показателей СМАД (в т. ч. рассчитанных на основании анализа Фурье) свидетельствует о примерно равной антигипертензивной эффективности утренней и вечерней схем назначения препаратов. Высокой информативностью характеризовались некоторые показатели ритма (СНС АД, АМП₂₄) и дополнительные показатели (время наступления фактических min АД).

Отмечена высокая информативность ВУП АД, рассчитанной на основании СКАД.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

На протяжении последнего десятилетия проведен ряд исследований антигипертензивного эффекта ИАПФ, в т.ч. рамиприла, в хронотерапевтическом режиме. По данным литературы последних лет, можно отметить, что вечерний прием ИАПФ приводит к условному улучшению показателей СР: увеличению СНС АД и переходу части пациентов - «nondipper» в разряд «dipper» - СНС в пределах 10-20%.

В наcтоящем исследовании также было отмечено достоверное увеличение СНС АД при вечернем назначении рамиприла. Обращает на себя внимание достоверное увеличение amp₂₄ САД, ДАД и АД_ср. Эти результаты иллюстрируют модификацию формы кривой при хронотерапии рамиприлом в сторону «идеальной синусоиды».

Улучшение показателей СР при хронотерапии может иметь прогностическое значение. Нормализация СР в исследовании МАРЕС при применении принципов хронотерапевтического подхода ассоциировалась со снижением частоты ССО - ИМ и МИ. По результатам многоцентрового исследования HOPE, вечернее назначение рамиприла у пациентов высокого риска приводило к снижению частоты смерти, ИМ и МИ. В субисследовании НОРЕ, охватывавшем малую выборку пациентов из цитируемого исследования, улучшение показателей СР - увеличение СНС АД на фоне вечернего приема рамиприла - было показано по результатам СМАД. По мнению авторов, такая динамика СНС АД может быть одним из объяснений уменьшения числа серьезных ССО в группе активной терапии рамиприлом.

По данным предшествующих работ, вечернее назначение рамиприла, в общем, было более эффективным в отношении основных показателей СМАД, что подтверждают, в частности, и результаты НОРЕ. В настоящем исследовании достоверных различий динамики величин АД₂₄ при утреннем и вечернем приеме рамиприла не отмечалось (таблица 4). Более того, при усреднении показателей СМАД с помощью анализа Фурье было показано, что утреннее назначение рамиприла вызывало более выраженное снижение уровня АД_д и предсказанного max АД_ср.24 (p<0,05) по сравнению с вечерним. Следовательно, утреннее назначение рамиприла было более эффективным.

Т. о., каждый из режимов назначения рамиприла имеет свои преимущества и ограничения.

Интерес к изучению хронотерапии верапамила связан с появлением пролонгированных форм препарата и широким распространением СМАД. Разработано несколько форм верапамила с замедленным высвобождением препарата, предназначенных специально для вечернего приема, наиболее известные среди них - CODAS и COER.

В настоящее время сведения об эффекте хронотерапии АК весьма разнородны. Исследование хронотерапии исрадипина и клинидипина показали одинаковую эффективность утреннего и вечернего назначения препаратов в отношении усредненных показателей АД, тогда как вечерний прием пролонгированной формы дилтиазема и нифедипина GITS был более эффективным по сравнению с утренним.

По данным СКАД, вечернее назначение верапамила вызывало более выраженный антигипертензивный эффект.

Отрицательный хронотропный эффект верапамила - достоверное урежение ЧСС₂₄ и ЧСС_н - был более выраженным при утреннем приеме препарата. Вероятно, этот эффект можно объяснить особенностями фармакокинетики верапамила: при утреннем назначении отмечено более быстрое нарастание уровня препарата в крови по сравнению с вечерним; пик концентрации при вечернем приеме был менее выражен (рисунок 3). Меньший хронотропный эффект вечернего назначения верапамила, по-видимому, связан с уменьшением кровотока и метаболизма препарата в печени, а также со структурными особенностями конкретной пролонгированной формы верапамила. Вечернее назначение верапамила вызывало достоверное снижение ВАР АД_н, несмотря на сравнительно небольшое число наблюдений. В то же время, в ряде исследований представлены данные об увеличении ВАР АД при терапии дигидро-пиридиновыми АК, что интерпретируется как неблагоприятный эффект препаратов.

Разные режимы приема верапамила практически не оказывали влияния на СНС АД, что согласуется с данными литературы, посвященными хронотерапии разными группами АК. Большинство АК не оказывают влияния на СНС АД, в т.ч. и при вечернем приеме. По имеющимся данным, хронотерапия лишь двумя препаратами (исрадипин и нитрендипин) приводила к увеличению СНС АД.

Т.о., при проведении хронотерапевтических исследований могут быть получены различные результаты. Более выраженный антигипертензивный эффект был выявлен при вечернем назначении верапамила и утреннем назначении рамиприла. Хронотерапия рамиприлом модифицировала показатели СР АД: СНС, amp, acr, а также max АД_д и max АД₂₄. При вечернем назначении верапамила отмечался менее выраженный отрицательный хронотропный эффект, а также достоверные изменения acr, ВАР_н и max АД_н. Следовательно, в настоящей работе анализируются два исследования с существенно отличающимися результатами.

Необходимо отметить одну важную общую черту в двух разных фрагментах исследования. Вечерний прием АГП может вызывать избыточное снижение АД, негативно влияющее на перфузию миокарда и головного мозга. В работе не было отмечено клинических проявлений избыточного гипотензивного эффекта; не выявлено также значительной динамики абсолютных величин min АД_н. Веским аргументом в пользу безопасности вечернего приема рамиприла является снижение риска развития ССО, в частности, уменьшение риска МИ на 32% в исследовании НОРЕ.

Т.о., вечерний прием тех или иных АГП при наличии достаточного научного обоснования, в настоящее время вполне может быть рекомендован.

Использование ФКИ при изучении АГП имеет важное практическое значение: фармакокинетика позволяет количественно оценить связи между концентрацией препарата и фармакологическим эффектом (терапевтическим и ПЭ), определить терапевтический диапазон препарата, границы безопасности - отношение дозы препарата, вызывающей ПЭ, к дозе, вызывающей целевое действие. Т.о., использование фармакокинетики в клинических исследованиях существенно расширяет возможности последних и позволяет точнее оценить безопасность препаратов.

При утреннем и вечернем приеме верапамила были выявлены достоверные и весьма значительные различия для следующих фармакокинетических параметров: С_max и T_1/2. При утреннем приеме С_max препарата значительно (в 1,5 раза) превышала таковую при вечернем назначении верапамила, тогда как T_1/2 было в 2 раза меньше, чем при вечернем приеме. Обращает на себя внимание замедленное всасывание и выведение верапамила при двух режимах назначения по сравнению с известными данными (рисунок 3). По-видимому, это связано с возрастными особенностями фармакокинетики верапамила.

Отмечена высокая вариабельность значений концентраций и фармакокинетических параметров, что характерно для препарата, подвергающегося экстенсивному метаболизму при участии фермента CYP 3A4, характеризующегося полиморфностью.

Возможность подробного изучения динамики концентрации верапамила в крови обеспечивалась забором большого количества образцов крови - 13 - за время одного ФКИ, что позволило сопоставить данные с результатами СМАД; в большинстве ФКИ мониторируется лишь одна точка - контроль приема препарата.

Совместный анализ данных ФКИ и СМАД с использованием парных ранговых корреляций по Спирмену продемонстрировал более высокую корреляцию при вечернем приеме препарата по сравнению с утренним: например, для САД - 0,30 vs 0,12 (рисунок 3). Следовательно, вечер-нее назначение пролонгированной формы верапамила представляется более целесообразным, т.к. дает более выраженный терапевтический эффект при меньшей вероятности ПЭ.