Автореферат: Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

· Усредненные показатели СП АД и их аналоги (в т. ч. средневзвешенные, «корригированные средние»), а также амбулаторное ПАД.

· Показатель «нагрузки давлением»: индекс времени - процент времени, в течение которого САД или ДАД превышают пороговые значения (140/90 -120/80 мм рт. ст.).

· Показатели СР АД:

ь СНС АД (%) вычисляли по формуле: ((АД_д - АД_н)/АД_д)Ч100%; продолжительность дневного и ночного периодов определяли на основании дневника пациента;

ь анализ амплитудных и фазных характеристик проводили с помощью метода Фурье, оценивались специальные показатели: amp, acr - за 24 ч и 12 ч - на основании «сглаженного» графика;

ь специальный показатель % ритма, показывающий насколько хорошо модель анализа Фурье описывает вариабельность данных.

· Фактические и предсказанные с помощью анализа Фурье max и min значения АД и время их возникновения.

· ВАР АД для САД, ДАД, АД_ср. и ПАД в различные периоды сут, которые рассчитывались как [SD] от средних величин.

· Показатель равномерности антигипертензивного эффекта - ИС («smoothness index») определяли как величину, обратную коэффициенту вариации почасовых эффектов препарата (Rizzoni D. et al., 1997).

Изучались следующие показатели СКАД:

· усредненные показатели САД, ДАД, АД_ср. и ПАД для утра и вечера;

· условное «24 - значение» для тех же показателей (полусумма усредненных утренних и вечерних показателей);

· условная ВУП - разность усредненных утренних и вечерних показателей СКАД.

Обобщение результатов. Применялись стандартные статистические методы: вычисление средних, стандартных ошибок (M±m), достоверность различий определялась с помощью t -критерия Стьюдента (двухвыборочного и парного) и критерия Фишера (F -- тест). Проводился дисперсионно-ковариационный анализ с использованием процедур PROC GLM (General Linear Model - общая линейная модель дисперсионного анализа), PROC LOGISTIC и MIXED (дисперсионный анализ смешанного типа).

Применялись следующие специальные методы статистического анализа:

· «расстояние Махаланобиса» (K.Pao, 1968) - возможность на основании тех или иных показателей СКАД и СМАД различать два класса данных (в данном случае исходные данные и результаты лечения);

· для оценки взаимосвязи концентраций верапамила в крови и уровней АД использовались парные ранговые корреляции (по Спирмену). Вначале проводился индивидуальный корреляционный анализ. Затем с помощью Z - трансформаций индивидуальных корреляций проводилось обобщение результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования верапамила

Средний возраст 26 пациентов, включенных в исследование, составлял 58,7±2,2 лет, средний ИМТ 28,9±0,9 кг/м².

Причины исключения из исследования (n=15): отказ от выполнения протокола - 4 пациента; ПЭ препарата - 6 пациентов; недостаточный антипертензивный эффект монотерапии - 4 пациента; 1 пациент был исключен из ФКИ в связи с носительством вирусного гепатита С. Из 15 выбывших 3 больных были исключены после выполнения первого ФКИ: 2 - в связи с отказом выполнения протокола, 1 пациент - в связи с появлением ПЭ препарата (аллергическая реакция в виде бронхообструктивного синдрома). Исследование закончили 11 пациентов (4 мужчин и 7 женщин), средний возраст 60,0±1,9 лет, средний ИМТ 31,2±0,6 кг/м². Исходная доза верапамила составила 207,3±17,0 мг/сут, итоговая доза - 240,0±16,3 мг/сут. Группы пациентов, начавших прием верапамила утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного АД. Достоверный антигипертензивный эффект в отношении усредненных показателей АД был достигнут только при вечернем назначении препарата (таблица 1). При анализе АД_кл не было выявлено достоверных различий антигипертензивного эффекта при разных режимах назначения верапамила. Достоверные различия антигипертензивного эффекта при двух режимах назначения препарата были зарегистрированы только на основании результатов СКАД; при вечернем приеме снижение утреннего АД было более выраженным.

Таблица 1 Влияние верапамила на показатели АД_кл, СМАД и СКАД
при утреннем и вечернем назначении препарата

Примечание: в - вечерний период; д - дневной период; н - ночной период; у - утренний период;
*p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001 -достоверность относительно исходного показателя. ^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001- достоверность показателей у vs в.

Верапамил оказывал достоверный отрицательный хронотропный эффект, более выраженный при утреннем назначении (рисунок 3).

Рис.3 Влияние верапамила на СП ЧСС

Два режима приема верапамила не оказывали существенного влияния на CР АД (рисунок 4). Исключение составляет достоверный сдвиг 12-часовых acr АД и ЧСС₂₄ на более позднее время при вечернем назначении препарата (таблица 2).

Таблица 2 Влияние верапамила на показатели СР АД и некоторые другие показатели СМАД

Примечание:н - ночной период;
* p< 0,05; **p<0,01; ***p<0,001-достоверность относительно исходного показателя.
^ p<0,05; ^^ p<0,01; ^^^p <0,001 - достоверность показателей у vs в.

Антигипертензивная терапия верапамилом вызывала изменения некоторых дополнительных показателей СМАД. Наиболее выраженной оказалась динамика max САД и max АД_ср.: при вечернем назначении препарата их величина снижалась на ~ 13 - 14 мм рт. ст. Вечерний прием верапамила приводил к достоверному снижению ВАР САД и ВАР АД_ср. в ночное время.

Рис.4 Влияние верапамила на СП АД

Прием верапамила в разных временных режимах у обследованных пациентов не вызывал клинических проявлений гипотонии.

Наибольшее количество ПЭ верапамила, наблюдалось при утреннем приеме: всего 5: в 3 случаях - запоры, в 2 - головная боль. При вечернем приеме зарегистрирован 1 ПЭ - бронхообструктивный синдром.

Результаты фармакокинетического исследования верапамила

Достоверные различия двух режимов приема наблюдались для С_max и T_1/2 (таблица 3). Утренний прием препарата приводил к достижению более высокой С_max верапамила в крови, тогда как при вечернем приеме С_max препарата достигалась более медленно и была почти в 2 раза меньше, а T_1/2 - в 1,5 раза больше (рисунок 5).

Динамика индивидуальных концентраций верапамила внутри группы значительно различалась. Для оценки взаимосвязи концентрации верапамила и динамики АД в течение сут был проведен корреляционный анализ для утреннего и вечернего приема препарата.

При вечернем приеме отмечалась достоверно более высокая корреляция (F<0,05) между снижением САД и концентрацией препарата (рисунок 5).

Таблица 3 Фармакокинетические параметры верапамила у больных АГ
на фоне регулярного приема препарата Изоптин СР в дозе 240 мг (n=11)

Примечание:AUC_0-t - площадь под кривой «концентрация-время»,
C_max - максимальная концентрация, Т_max - время достижения C_max;
* - p<0,05, ** - p<0,01 у vs в .

Т. о., вечерний прием данной формы верапамила предпочтительнее, поскольку позволяет получить более выраженный и устойчивый эффект при меньшей вероятности ПЭ.

Рис.5 Фармакокинетические профили верапамила при утреннем и вечернем приеме

Результаты ФКИ позволили подтвердить высокую приверженность пациентов предложенным схемам лечения.

Результаты исследования рамиприла

Средний возраст 32 пациентов, включенных в исследование, составлял 57,3±2,0 лет, средний ИМТ 27,7±0,7 кг/м². Причинами исключения были: отказ от участия в исследовании - 3 пациента; недостаточный антигипертензивный эффект монотерапии рамиприлом -
3 больных; ПЭ - 2 пациента (подробнее - см. ниже). Группы пациентов, начавших прием рамиприла утром и вечером, достоверно не отличались по уровню исходного амбулаторного АД. Исследование закончили 24 пациента (11 мужчин и 13 женщин), средний возраст 59,2±2,3 лет средний ИМТ 28,4±0,8 кг/м. Исходная доза рамиприла составила 6,0±0,4 мг/сут, итоговая доза 8,9±0,7 мг/сут.

Таблица 4 Влияние рамиприла на показатели АД_кл, СМАД и СКАД
при утреннем и вечернем назначении препарата