Автореферат: Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Фармакодинамическое и фармакокинетическое обоснование хронотерапии артериальной гипертонии

ФЕДОРОВА Елена Юрьевна

Москва 2010

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научный руководитель:

доктор медицинских наукВ.М. Горбунов

Научный консультант:

кандидат биологических наукВ.Г. Белолипецкая

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессорЮ.В. Котовская

доктор медицинских наук,

профессорВ.П. Жердев

Ведущая организация:

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ.

Защита состоится « »___________2010г в ____ на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.016.01 при Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины (101990, г. Москва, Петроверигский пер., 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины

Автореферат разослан « » 2010г

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наукН.В. Киселева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ - антигипертензивная терапия

АД - артериальное давление

АД₂₄ - суточное АД

АД_в - вечернее АД

АД_{д -} дневное АД

АД_кл - клиническое АД

АД_н - ночное АД

АД_у - утреннее АД

АК - антагонисты кальция

ВАР - вариабельность

ВУП - величина утреннего подъема

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДАД - диастолическое АД

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего

фермента

ИМ - инфаркт миокарда

ИС - индекс сглаживания

МИ - мозговой инсульт

нед - недели

ПАД - пульсовое АД

ПЭ - побочный эффект

САД - систолическое АД

СКАД - самоконтроль АД

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС (АД) - степень ночного снижения (АД)

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ст - степень

сут - сутки

ФКИ- фармакокинетическое исследование

ч - часы

ЧСС - частота сердечных сокращений

acr - акрофаза

amp - амплитуда

С_max - максимальная концентрация

CODAS - chronotherapeutic oral drug absorbtion system

COER - controlled-onset extended-release

GITS - gastrointestinal therapeutic system

НОРЕ - Heart Outcomes Prevention Evaluation

М±m - среднее и его стандартная ошибка

MAPEC - Monitarization Ambulatoria de la Presion Arterial y Eventos Cardiovasculares

max - максимум

min - минимум

T - время

Т_1/2 - период полувыведения

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. АГ является одним из наиболее часто встречающихся ССЗ. По данным ГНИЦ ПМ, распространенность АГ среди взрослого населения в России за последние 10 лет не изменилась и составляет ~ 40%; ~ 59% пациентов получают АГП, однако лишь у ~ 22% лечение является адекватным (Р.Г. Оганов с соавт., 2008).

Одним из путей повышения эффективности АГТ является метод хронотерапии, заключающийся в определении оптимального времени назначения АГП для достижения лучшего терапевтического эффекта и минимизации ПЭ.

В отечественной литературе сформулированы основные принципы проведения хронотерапии (Л.И. Ольбинская с соавт., 2000; Ж.Д. Кобалава с соавт., 2004). Примером успешного применения хронотерапии является многоцентровое исследование НОРЕ, в котором было показана возможность снижения частоты ССО у больных с высоким сердечно-сосудистым риском при вечернем назначении рамиприла (Yusuf S., 1996). По данным 4-летнего наблюдения в исследовании MAPEC, увеличение СНС АД, вызванное назначением АГП в хронотерапевтическом режиме, ассоциировалось со снижением риска ССО у пациентов с АГ, в т.ч. резистентной (Hermida R. et al., 2007). Имеются данные о некоторых особенностях эффекта хронотерапии пролонгированными АГП всех основных групп, что способствует возрастанию интереса к данному подходу к лечению АГ (Smolensky M.H. et al., 2010).

Вместе с тем, остается нерешенным целый ряд конкретных методических вопросов, связанных с применением АГП в хронотерапевтическом режиме. Влияние АГП, назначаемых в режиме хронотерапии, на СП АД изучено недостаточно.

Подробно разработаны принципы анализа данных СМАД, а также совместного использования данных СМАД и СКАД, для оценки эффективности АГП. Однако информативность различных методов измерения АД, в т.ч. подробного анализа результатов СМАД применительно к хронотерапии, изучена недостаточно. В большинстве проведенных хронотерапевтических исследований имеются существенные ограничения: отсутствие сравнения с традиционными методами лечения, погрешности математического и статистического анализа. В известных исследованиях не проводилось объективного контроля за приемом препаратов с помощью ФКИ.

Цель исследования. Разработать методические подходы, позволяющие использовать амбулаторное измерение АД для объективной оценки эффективности АГП при их назначении в разное время сут.

Задачи исследования:

· Сравнить эффективность лечения верапамилом и рамиприлом при использовании различных временных схем приема препаратов.

· Сопоставить влияние верапамила на СП АД с фармакокинетикой препарата при утреннем и вечернем приеме.

· Определить возможности СМАД и СКАД в оценке эффективности АГТ при использовании различных временных схем лечения.

Научная новизна. Впервые выполнено комплексное клиническое и контролируемое ФКИ для оценки эффективности пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР при назначении его в разное время сут.

Изучена фармакокинетика пролонгированной формы верапамила при применении разных временных режимов назначения. Проведен глубокий статистический анализ зависимости «концентрация - эффект» при утреннем и вечернем приеме препарата.

Получены новые данные о влиянии хронотерапии рамиприлом на СП АД при назначении препарата в вечернее время.

Впервые проведен подробный сравнительный анализ информативности АД_кл, СКАД и различных показателей СМАД в оценке эффективности хронотерапии АГ. Анализ выполнен отдельно на материале хронотерапии рамиприлом и верапамилом, а также с использованием всех полученных данных.

Практическая значимость. Показана необходимость применения амбулаторных методов исследования, в первую очередь СКАД, для объективной оценки эффективности хронотерапии АГ. Выявлены информативные в данном аспекте дополнительные показатели СМАД: СНС АД, ВАР, max АД. На примере исследования верапамила продемонстрирована возможность применения комплексного ФКИ и фармакодинамического исследования для оценки безопасности лечения и определения причин недостаточного антигипертензивного эффекта. Показано, что назначение пролонгированной формы верапамила - Изоптина СР вечером позволяет получить более выраженный антигипертензивный эффект и снизить вероятность ПЭ.

Внедрение. Предложенный методический подход к лечению АГ используется Отделом первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ГНИЦ ПМ в клинических исследования АГП.

Данный метод может быть применен в кардиологической практике в амбулаторно-поликлинических условиях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 статьи в рецензируемых журналах, входящих в Перечень ВАК.

Материалы были представлены на Российском Национальном конгрессе кардиологов в 2008 г., на XIII Европейском Конгрессе по АГ (Берлин), XIV Европейском Конгрессе по АГ (Милан), XV Европейском Конгрессе по АГ (Осло).

Апробация. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой конференции по опробации кандидатских диссертаций ГНИЦ ПМ 19 июля 2010 г.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материал и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации; библиографического указателя, включающего 196 источников: 36 отечественных и 160 иностранных; изложена на 125 страницах машинописи, иллюстрирована 50 таблицами и 10 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика материала. Были проведены два однотипных открытых сравнительных рандомизированных перекрестных исследования. В исследование верапамила были включены 26 пациентов (8 мужчин и 18 женщин), в исследование рамиприла - 32 пациента (15 мужчин и 17 женщин).

Критерии включения:

· возраст больных - 31 - 80 лет;

· АГ 1 и 2 ст; в то же время стабильный характер АГ, верифицированный с помощью СМАД (усредненные дневные величины САД ? 135 мм рт. ст. и /или ДАД ? 85 мм рт. ст.);

· наличие информированного согласия пациента.

Критерии исключения:

· АГ 3 cт и/или чрезмерно высокий уровень АД по данным СМАД (усредненные дневные

величины САД> 170 мм рт. ст. и /или ДАД > 110 мм рт. ст);

· противопоказания к приему изучаемых препаратов;

· низкая приверженность лечению; необычный режим дня, затрудняющий анализ СП АД;

· симптоматическая АГ;

· серьезные нарушения сердечного ритма;

· наличие сопутствующих заболеваний, требующих постоянной дополнительной медикаментозной терапии.

Протокол исследования. Пациенты, включенные в первое исследование, получали препарат верапамил (Изоптин CР), участники второго - рамиприл (Хартил). ФКИ выполнялось только в изучении верапамила. Перед включением на 2 нед была отменена АГТ. По окончании периода отмены проводилось исходное СМАД, на основании результатов которого делалось заключение о возможности включения пациента в исследование. Исследование состояло из 2-недельного периода «отмены», двух 3-недельных периодов монотерапии верапамилом и 7-дневного «контрольного» периода отмены ранее назначавшейся терапии (рисунок 1). По завершении периода «отмены» каждый пациент принимал верапамил в дозе 120-240 мг/сут. Время приема препарата (утром или вечером) устанавливалось методом случайных чисел. После 10 дней терапии при недостаточном антигипертензивном эффекте (АД_кл ?140/90 мм рт. ст.) на плановом осмотре доза препарата увеличивалась до 240-360 мг/сут. В конце первого курса лечения в условиях стационара в течение сут одновременно выполнялось контрольное СМАД и ФКИ. После окончания ФКИ в течение 7 сут осуществлялся период отмены ранее назначенной терапии, после которого каждый пациент принимал верапамил в другое время сут по сравнению с первым курсом (утром или вечером). Схема выполнения СМАД и ФКИ на фоне 3-недельной монотерапии верапамилом была аналогичной. На протяжении всего исследования, за исключением времени назначения СМАД, пациенты проводили СКАД.

Схема исследования рамиприла была аналогичной, но без выполнения ФКИ.

Рис.1 Дизайн исследования

АД_кл измеряли стандартным анероидным сфигмоманометром с точностью до 2 мм рт. ст. в положении сидя, после 15 мин отдыха 3 раза с интервалами 1 мин при каждом посещении врача.

СМАД осуществлялось с помощью портативной системы регистрации АД (модели 90207 и 90217, Spacelabs Medical, США), запрограммированной на измерение уровня АД в дневное время (7.00 - 23.00) каждые 15 мин, в ночное время (23.00 - 7.00) - каждые 30 мин. У всех пациентов было выполнено 3 СМАД, во время которых больные вели подробный дневник, использовавшийся при анализе характеристик СП АД. Отбор пациентов в исследование проводился на основании результатов исходного СМАД. Во время проведения СМАД в стационаре пациентам был рекомендован режим активности, максимально приближенный к амбулаторному.

СКАД выполнялся с помощью соответствующего международным стандартам точности автоматического электронного тонометра (AND UA - 767PC, JAPAN), снабженного функцией памяти, по заранее оговоренным правилам и в определенном режиме. АД измерялось 3 раза в положении сидя на одном и том же плече рабочей руки после 10 мин отдыха с 1 - 2 минутными интервалами между измерениями утром после пробуждения (до завтрака) и вечером перед сном в течение всего периода исследования.

ФК исследование состояло из 2 частей: определение параметров фармакокинетики верапамила на фоне утреннего (с 8.00 ч утра до 8.30 ч утра следующих сут) и вечернего приема препарата (с 20.00 ч до 20.30 ч следующих сут). У каждого участника исследования было получено 26 значений концентрации верапамила в крови (по 13 значений в каждой из частей исследования).

Для определения концентрации неизмененного верапамила в плазме крови больных в ФКИ использовалась ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием (рисунок 2).

Рис.2 Определение верапамила в плазме крови человека
методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием

Статистический анализ

Статистический анализ данных проводился в два этапа. На первом этапе был выполнен предварительный анализ результатов СМАД и СКАД. Оригинальные данные СМАД и СКАД не редактировались. На втором этапе проводилось обобщение результатов.

Предварительный анализ результатов. Для предварительного анализа результатов СМАД наряду с системой SAS (Statistical Analysis System) использовались специальные статистические пакеты ABPM-FIT и CV-SORT (Р.Zuther et al.,1996).

Изучались следующие основные группы показателей СМАД (всего ~ 500 характеристик):