Материал: Биохимия учебное пособие

6.1.2. Классификациигормонов

В курсе биохимии наиболее удобной для нас является классификация гормо-

нов по химической природе:

1.Белково-пептидные:олигопептиды(либериныи статины, АКТГ, АДГ, окситоцин, глюкагон и др.), простые белки (инсулин, СТГ, ПРЛ), гликопротеины (ЛГ, ФСГ, ТТГ).

2.Производныеаминокислот(катехоламины,тиреоидныегормоны,мелатонин).

3.Стероидные(глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, гестагены).

Классификация по химической природе удачна не только тем, что позволяет однозначноотнести каждый гормон копределенной группе, нои тем, чтохимическая природа гормона предопределяет особенности его биологического действия (транспорт кровью, взаимодействие с рецепторами).

Крометого, гормоныклассифицируют:

– по месту образования (гормоны гипоталамуса, гипофиза, эпифиза, щитовидной, паращитовидных, поджелудочной и половыхжелез, надпочечников).

– по физиологическим функциям (регуляторы углеводного, белкового, липидного, водно-солевого, кальций-фосфорногообменов,репродуктивныхфункций

ифункцийпериферическихэндокринныхжелез).

По механизмам рецепции клетками-мишенями различают гормоны:

–действующие на мембранные рецепторы (белковые, производные аминокислот);

–на внутриклеточные рецепторы (стероидные);

–на оба типа рецепторов (тиреоидные).

Принципы организации нейроэндокринной системы

1.Иерархичность. В эндокринной системе существуют несколько уровней регуляции:

а) кора больших полушарий головногомозга; б) подкорковые структуры; в) гипоталамус; г)гипофиз;

д) периферические эндокринные железы; е) клетки-мишени (рецепторы и пострецепторные механизмы передачи сиг-

нала).

Современнаяэндокринологияпредполагаетналичиев организметрехвзаимодействующихрегуляторныхсистем:нервной,эндокриннойииммунной.Взаимодействиенервной,эндокриннойииммуннойсистемможнопредставитьсхемой(рис.29).

Согласно этой схеме любая клетка-мишень (клетка-эффектор) подвержена влиянию регуляторных молекул каждой из трех систем.

2.Каскадное усиление сигнала и наличие проводников действия гормона:

каждый последующий уровень в иерархии гормональной регуляции усиливаетпередаваемый сигналблагодаряувеличениюпродукции биологически активныхвеществ в геометрической прогрессии на следующем уровне иерархии.

110

Клетка-эффектор

Рис. 29. Взаимодействие нервной, эндокринной ииммунной систем

врегуляции гомеостаза[см.:3, с.219]

3.Саморегуляция по принципу положительной прямой и отрицательной обратной связи. Гипоталамус стимулирует секрецию тропных гормонов гипофиза, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию гормонов периферическими эндокринными железами – положительныепрямыесвязи. Гормоны периферических эндокринных желез тормозят секрецию тропных гормонов гипофиза и либеринов гипоталамуса – отрицательная обратная связь.

6.1.3. Этапы метаболизма гормонов

1. Биосинтез и хранение.

Белковыегормонысинтезируютсяна полирибосомахсначала в видепре-, про- и прогормонов,которыедепонируютсяв эндокринной клетке.Гормоны–производ- ныеаминокислот(фенилалаина,тирозина,триптофана)–синтезируютсяспомощью специфических ферментных систем. Предшественником синтеза стероидных гормонов служит холестерин, в дальнейших превращениях которого участвуют ферменты микросомального окисления мембран гладкой эндоплазматической сети.

2. Активация и секреция.

Каждая эндокринная клетка имеет определенный запас гормона в везикулах аппарата Гольджи (секреторных гранулах), по мере поступления регуляторных стимулов происходит экзоцитоз и выход гормонов в кровь. Поступлениегормона в кровь в этом случае осуществляется импульсно, что отражается в существовании биоритмов гормональной серкеции различной периодичности. Режегормоны

111

поступают в кровоток путем простой диффузии. В этом случае скорость их секреции определяется интенсивностью кровотока в железе.

3. Транспорт кровью.

Транспортгормонов кровьюосуществляетсялибов свободномвиде(растворимые белки), либо в связанном с белками или форменными элементами (стероидные и тиреоидные). Различают специфические (тироксинсвязывающий глобулин, транскортин, белок, связывающий половыестероиды) и неспецифические(альбуминипреальбумин)связывающиебелкикрови.Активностьпоследнихсущественно ниже. Фракция свободного гормона крови обычно не превышает 1 % от общего количества, но именно она является биологически активной. Между свободной и связанной фракциями гормонов устанавливаетсядинамическоеравновесие.Биологическое значение связывания гормона в крови заключается в предохранении его от разрушения протеазами, дозировании гормонального эффекта (буферная функциябелка)и депонировании гормонов.

4. Рецепция и биологический эффект.

Характеристика типов рецепторов и пострецепторных механизмов подробно дана ниже.

При всем многообразии физиологических эффектов у гормонов принято выделять следующие группы:

а) метаболические: влияние на процессы обмена веществ; б)морфогенетические(формативные):стимуляцияделенияклеток,ростаидиф-

ференцировкитканей иорганов; в) кинетические(пусковые): вызывающееопределенную деятельностьэффек-

торов, например,тропныхгормонов аденогипофиза; г) корригирующие: изменяющиеинтенсивность физиологических процессов,

которые могут осуществляться и без гормона. 5. Инактивация и выведение.

Ни один гормон недействуетбесконечнодолго, существуютсистемы ихинактивации, которые представлены ферментными системами печени (микросомальноеокислениеи конъюгация сФАФС, УДФГК, глицином). Печеньвыделяетметаболиты гормонов в желчь для дальнейшей экскреции с калом и кровью, откуда они экскретируются почками с мочой. Пептидные гормоны могут разрушаться в почках при помощи протеаз (например, инсулиназа) на отдельные аминокислоты. Неболее10%циркулирующихгормонов выводятсяизорганизма в неизмененном виде. Основной путь выведения гормонов и их метаболитов – с мочой и калом, менее значимая экскреция – с потом, слюной, молоком.

6.1.4. Рецепторы и механизм действия гормонов

Рецептор–макромолекула,способнаяспецифическивзаимодействоватьсогра- ниченным набором биологически активных веществ и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в специфический клеточный ответ.

По химическому строению все известные рецепторы являются белками с молекулярной массой в сотни кДа. Обязательным компонентом рецептора является

112

трансмембранный проникающий белок, имеющий 1,4или7таких«петель». Практически всерецепторыобразуютчетвертичную структурус мембранными фосфолипидами, углеводами, ионами металлов.

Взаимодействиегормона с рецептором происходит по принципу структурной комплементарности и напоминает взаимодействие фермента с субстратом с образованием гормон-рецепторного комплекса. В этом процессе играют роль различные функциональныегруппыаминокислот (СООН, NH2, SH, ОН, имидазольныекольца гистидина), однакорецепторы отличаютсябольшимсродством(аффинностью) к гормонам, чем ферменты к субстратам. Вслед за связыванием гормона с распознающим доменом рецептора происходит конформационная перестройка его эффекторногодомена, обеспечивающая активацию пострецепторных путей реализации гормональногосигнала. Количественной мерой аффинности рецептора служитконстантадиссоциации гормон-рецепторногокомплекса.Структураи свойства рецепторов генетически детерминированы, но количество их в клетке может изменяться.

Основные свойства рецепторных систем проведения и усиления сигнала:

1.Высокая чувствительность рецепторов за счет механизмов каскадного усилениясигнала.

2.Наличие «резерва» рецепторов – максимальный клеточный ответ может наблюдаться и при незначительномчислесвязанных сгормоном рецепторов. В физиологических условиях количество рецепторов к различным гормонам колеблется от 500 до 30 000 на одну клетку-мишень, причем во взаимодействии с гормоном находится не более 5 % от их количества.

3.Адаптация рецепторов к меняющейся концентрации гормона в микроокружении: снижающая (down) и повышающая (up) регуляция под действием гормона. Адаптацией к сниженной концентрации гормона являетсяэффекткластеризации рецепторов – собирание их в одном месте, повышение плотности на единицу площади мембраны. Активность гормон-рецепторного взаимодействия зависит также и от микроокружения рецептора в мембране и ее микровязкости.

Зачастую для проявления или усиления биологического эффекта гормона необходима химическая модификация его на уровне клетки-мишени (превращение тироксина в трийодтиронин, тестострона – в 5- -дигидротестостерон).

Вторичные мессенджеры – внутриклеточные молекулы, осуществляющие сопряжение рецепторов с внутриклеточными эффекторами (ферментами, ионными каналами, геномом).

Внутриклеточные системы передачи гормонального сигнала:

1.Система циклических нуклеотидов.

2.Система инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

3.Система тирозинкиназыи тирозинфосфатазы.

4.Система кальция.

5.Система эйкозаноидов.

113

6.2. Биохимиякрови

Значение биохимических исследований для современной медицинской практики трудно переоценить. Они используются для постановки диагноза, контроля эффективности лечения и выявления побочных эффектов терапии, мониторинга концентрации лекарственных препаратов. В повседневной работе врача постоянновозникает необходимость сравнениярезультатов биохимических исследований с величинами, принятыми за норму. В современной медицине чаще используют термин «референсные интервалы» лабораторных показателей. Это подчеркивает, что норма – понятие статистическое: в пределы нормы (референсного интервала) должны укладываться значения данного показателя у 95 % здоровых лиц из популяции, только 5 % здоровых будут иметь значения показателя вне указанного диапазона). Далеко не каждое изменение лабораторного показателя указывает на болезнь. Длялабораторныхпоказателей характерны3вида вариации (изменчивости со временем): биологическая (связана и изменениями показателя у здоровых лиц в течение суток, сезонов года и т. п.), аналитическая (связана с погрешностями процедуры анализа) и патологическая (связана с влиянием болезни).

Этапы лабораторного исследования:

1)преаналитический (включает подготовку пациента, процедуру забора, доставку в лабораторию и подготовку пробы к анализу – отделение плазмы и т. п.). Именно на этом этапе совершается основное количество ошибок, искажающих результат анализа;

2)собственно анализ;

3)интерпретация полученных результатов врачом.

Материалдля биохимическихисследований:кровьи еефракции (95%случаев), моча, слюна, слеза, желудочный сок, дуоденальное содержимое, желчь, кал, сперма, выпоты (транссудаты) и воспалительные экссудаты из серозных полостей и т. п. Также возможноопределениеряда веществ в ногтях, волосах, биопсийном материале.

Необходимо помнить, что концентрация любого соединения в крови определяется двумя противоположными процессами: поступлением в кровь из клеток организма или извне и выведением из нее всеми возможными путями. В табл. 10 суммированы данные о важнейших показателях биохимического анализа крови, применяемых в медицинской практике.

Автоматические биохимические анализаторы – неотъемлемая составная часть современной клинической биохимической лаборатории. Традиционный (ручной) метод анализа базируется на непосредственном участии лаборанта на всех этапах процесса: взятии биологического материала, наборе и смешивании реактивов, инкубации, регистрации результатов измерений и расчетеконцентрации определяемого вещества. При этом даже незначительные отклонения в условиях выполнения анализа, неизбежно возникающие при обработке большого количества проб, способны существенно исказить конечный результат анализа.

Автоматизациябольшинстваэтаповпроцесса приводиткстандартизации всей процедуры анализа, делает выполнение исследования более быстрым и точным,

114