Курсовая работа (т): Антидепрессанты

Механизм психотропного действия препаратов лития подвергается интенсивному исследованию. Установлено, что ионы лития влияют на транспорт ионов натрия в нервных и мышечных клетках, вследствие чего литий выступает как антагонист ионов натрия. Под влиянием лития увеличивается внутри клеточное дезаминирование норадрена лина и уменьшается количество сво бодного норадреналнна, действующего на адренорецепторы в тканях мозга. В больших дозах литий понижает содержание в мозге серотонина. Ионы лития повышают чувствительность нейронов гиппокампа и других областей мозга к действию дофамина. Таким образом, литий активно влияет на протекающие в мозге нейрохимические процессы, что может лежать в основе его терапевтической активности при психических заболеваниях.

Наиболее распространенным препаратом лития является лития карбонат.

Соли лития быстро всасываются после приема внутрь; диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в разных органах и тканях через 2-4 ч после однократного приема препарата. Выделяется литий из организма преимущественно через почки, причем экскреция коррелирует с концентрацией лития в плазме крови, а также с уровнем натрия и калия в крови. При недостаточном введении хлорида натрия в организм происходит реабсорбция в почечных канальцах. При повышенном введении в организм натрия гидрохдорида (поваренной соли) экскреция повышается. В процессе лечения препаратами лития необходимо поэму нужно контролировать водно-солевой баланс.

Литий проникает через плаценту и выделяется с молоком у кормящих женщин.

Основными показаниями к применению препаратов лития являются манниакальные и гипоманиакальные состония различного генеза, профилактика и лечение аффективных психозов (маниакально депрессивного, шизоаффективного).

Наблюдаются данные об эффективности не только при эндогенных психозах но и у больных с органическими психозами, эпилепсией, у психопатов, применяют также препараты лития для профилактики и лечения аффективных на рушений у больных хроническим алкоголизмом.

Назначают внутрь после еды (для уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку желудка). Дозы должны устанавливаться индивидуально и контролироваться по содержанию лития в сыворотке крови.

Побочные явления чаще наблюдаются в начале лечения до установления стабильной концентрации препарата в крови и выражаются в треморе пальцев, чувстве усталости, атаксии, сонливости, повышенной жажде, диспепсических явлениях, диарее, нарушениях ритма сердца и др.

Хранение: в сухом месте.

Микалит (Micalitum).

Пролонгированная лекарственная форма в виде капсул, содержащих микрокапсулы с карбонатом лития из расчета 0,4 г препарата в одной капсуле.

По спектру действия и показаниям к применению не отличается от непролонгированного лития карбоната, но более удобен для применения, создает более длительную, стабильную концентрацию лития в плазме крови; оказывает более выраженное профилактическое и лечебное действие, чем непролонгированный препарат.

Применяют внутрь после еды. Для купирования маниакального состояния назначают обычно по 2 капсулы в день: в один прием (утром) или в два приема (утром и вечером); затем при необходимости увеличивают дозу (до 5 капсул в день), следя за концентрацией лития в крови. После достижения терапевтического эффекта, дозу постепенно уменьшают. Для профилактического курса и при лечении больных хроническим алкоголизмом назначают от 1капсулы 1 - 2 раза до 3 капсул в день. Максимальная доза для профилактических целей 4 капсулы в сутки.

Меры предосторожности: возможны побочные явления и противопоказания такие же, как для лития карбоната.

Форма выпуска: капсулы, содержащие препарат в дозе, эквивалентной лития карбоната.

Хранение: В сухом месте.

Лития оксибуторат (Lithii oxybutyras).

Лития у-оксибутират:

Белый или белый с едва заметным кремовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде, трудно в спирте; рН 20% водного раствора 8,5-9,5.

По химической структуре является литиевым аналогом оксибутирата натрия.

Лечебное действие препарата в основном связано с наличием в его молекуле иона лития, однако препарат обладает также элементами активности, свойственной оксибутирату натрия - оказывает седативное действие. Сравнительно с карбонатом лития оксибутират менее токсичен и более активен. В связи с растворимостью оксибутират лития можно вводить внутримышечно.

Показания к применению в основном такие же, как для лития карбоната гипоманиакальные и маниакальные состояния и профилактика приступов фективных расстройств. Применяют препарат также при психопатиях, неврозах, органических и других заболеваниях с рецидивирующими аффектными расстройствами.

Назначают внутрь (после еды) внутримышечно. Разовая доза - ночная с 0,5-1 г, суточная - до 3г (в 2-3 приема). При выраженном хомоторном возбуждении или в случае отказа больного принимать препарат внутрь его вводят внутримышечно.

При применении с профилактической целью начинают с дозы 0,5 г.

Оксибутират лития применяют, контролируя содержание лития в крови.

Меры предосторожности, побочные явления, противопоказания такие же как для других препаратов лития.

Хранение: В сухом месте. [14]

4.6 Другие антидепрессанты

Цефедрин (Cephedrinum)

-Фенил-2-[метил-(b-цианэтил)-амино]-пропанола-1 гидрохлорид

По ряду фармакологических показателей (антогонизм с резерпином, усиление эффектов симптоматических аминов и др.) близок к типичным трициклическим антидепрессантам. Ингибирования МАО не вызывает. Обладает слабой холинолитической активностью.

Применяют при различных депрессивных состояниях, особенно сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью.

Цефедрин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях отмечается сухостью во рту, склонность к запорам. При повышенной чувствительности к препарату могут наблюдаться возбуждения, нарушения сна; в этих случаях уменьшают дозу.

Дамилена малеинат (Damimaleinas)

По структуре действующего начала препарат не отличается от амитриплина, но в отличие от него является не гидрохлоридом, а малеинатом. По фармакологическим свойствам и лечебному действию он не отличается от амитриплина.

Возможные осложнения и противопоказания такие же, как при применении амитриплина.

Табл. 4.1.

4.7 Дифференцированный подход к назначению

При применении антидепрессантов уже в первые дни лечения может проявляться собственно психотропное действие препаратов и развиваться седативный или психостимулирующий эффект. Вызванное некоторыми антидепрессантами повышение психомоторной активности (особенно на ранних этапах терапии до развития тимоаналептического эффекта) способно спровоцировать суицидальные попытки. Некоторые антидепрессанты обладают сбалансированным спектром действия. В случае преобладания в структуре депрессивного синдрома тревоги и ажитации целесообразно назначение антидепрессантов с седативным действием, а в случае преобладания симптоматики заторможенности и апатии - со стимулирующим. Препараты сбалансированного действия можно назначать в обоих случаях.

К седативным антидепрессантам относят азафен, амитрипилин, миансерин, тримипрамин, тразодон, флувоксамин.

К антидепрессантам стимуляторам относят имипрамин, моклобемид и другие ИМАО, ребоксетин, флуоксетин, милнаципран.

К антидепрессантам с более широким, сбалансированным спектром действия относят мапротилин, клорипрамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, тианеприн.

При ажитированных и тревожных депрессиях возможно совместное применение антидепрессантов с анксиолитиками или антипсихотиками. Эти средства следует применять с осторожностью, поскольку они могут маскировать депрессивную симптоматику. Кроме того, транквилизаторы можно присоединять лишь в виде короткого курса (не более 2-3 недель).

4.8 Отмена антидепрессантов

Антидепрессанты отменяют постепенно с последовательным снижением дозы на протяжении не менее 4 недель. Период снижения доз должен быть более продолжительным при развитии симптомов отмены или в случаях, когда антидепрессант принимали в течение 1 года и более. При резкой отмене препаратов риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Кроме того, возможно:

1.           возникновение синдрома отмены с вегетативной симптоматикой (тошнота, рвота, анорексия, головная боль, головокружение, озноб);

2.       инверсией аффекта (гипоманиакальное состояние);

.        обострением тревоги (психомоторная ажитация, паника, бессонница).

4.9 Противопоказания

Психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые случаи спутанности сознания, заболевания печени и почек в стадии декомпенсации, стойкая артериальная гипотензия, нарушения кровообращения, беременность, индивидуальная непереносимость.

5. Методы получения антидепрессантов

Семичленные циклы с одним или двумя циклическими гетероатомами являются составной частью фармакологических соединений. Так, производные азепина (семичленного гетероцикла, содержащего один циклический атом азота) известны как антидепрессанты. Типичными представителями этого класса антидепрессантов являются дезипрамин, имипрамин (имизин) и другие препараты. Все они имеют при циклическом атоме азота аминопропильную группу с различными заместителями [11].

5.1 Дезипрамин

(10,11-дигидро-5-[3-(метиламино)пропил]-5Н-дибенз[b,f]азепин)

Отличается от имипрамина наличием лишь одной дополнительной метильной группы при атоме азота боковой пропиламинной цепи. Предложенные способы синтеза дезипрамина весьма просты, и разница состоит лишь в способе введения вторичной метиламинной группы в структуру препарата.

(дезипрамин)

Первый способ синтеза дезипрамина, которая начинается с формирования семичленного дигидроазепинового цикла (соединение 3) внутримолекулярной электрофильной конденсацией диариламина (2), получаемого из амина (1). После восстановления карбонильной группы до метиленовой проводят N-алкилирование диазепина (4) 3-хлорпропанолом. В полученном спирте (5) замещают ОН-группу на хлор, а затем вводят метиламинную группу, синтезируя таким образом дезипрамин.

Второй способ синтеза заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибензо[b,f]азепина 1-бром-3хлорпропаном в присутствии амида натрия в хлорпроизводное (6) и последующем его взаимодействии с метиламином с получением дезипрамина (1).

(дезипрамин)

Третий способ заключается в алкилировании 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-(N-бензил-N-пропиламино)пропил хлоридом в присутствии амида натрия и последующим дебензилированием полученного продукта (7) путем восстановления водородом над палладиевым катализатором.

(дезипрамин)

Четвертый способ: исходят из имипрамина (8), который подвергают деметилированию последовательным взаимодействием с хлоругольным эфиром с получением 5-[3-(N-карбэтокси-N-метил) аминопропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз-[b,f]азепина (9), щелочной гидролиз которого приводит к дезипрамину.

(дезипрамин)

Имипрамин получают алкилированием 10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепина 3-диметиламинопропилхлоридом в присутствии амида натрия.

(имипрамин)

(дезипрамин) (лофепрамин)

-Алкилированием п-хлорфенацилбромидом получают еще один антидепрессант - лофепрамин.

5.2 Нортриптилин

(5-(3-метиаминопропилиден)-10,11-дигидродибензциклогептен.)

Нортриптилин отличается от дезипрамина тем, что в нортриптилине атом азота в центральной части трициклической системы дезипрамина заменен атом углерода, связанным с боковой цепью двойной связью [3].

Две предложенные схемы для синтеза нортриптилина основаны на N-деметилировании амитриплина (10). Третья схема предполагает взаимодействие метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,d]циклогептеном (13).

Согласно первому способу, деметилирование осуществляют путем взаимодействия амитриплина (10) с метилйодидом, что часто приводит к получению четвертичной аммониевой соли (11), взаимодействие которой с метиламином при относительно высокой температуре дает искомый нортриптилин (12).

Во втором способе предусмотрено взаимодействие амитриплина (10) с хлоругольным эфиром, приводящее к замещению метильной группы в аминной части молекула на этоксикарбонильную (14), с последующим гидролизом образовавшегося продукта в нортриптилин (12).

Согласно третьему способу, нортриптилин получают взаимодействием метиламина с 5-(3-бромпропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[a,b]циклогептеном (13).

5.3 Тразодон

(2[3-[4-(m-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил]-s-триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он )-(15)

Синтезируют исходя из 2-хлорпиридина, взаимодействием которого с семикарбазидом получают s-триазол-3-он[4,3-а]пиридин (16). Алкилирование последнего 1-(3-хлорпропил)4-(3-хлорфенил)пиперазином дает тразодон (15).

5.4 Азафен

Относится к трициклическим антидепрессантам (дизафен, азаксазин, пипофезинум). Он обладает умеренной антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м-холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях. В связи с отмеченным азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь [9].

. Стадия. Получение броммалеинового ангидрида

К смеси 5,97 кг 98% малеинового ангидрида и 0,06 кг железных опилок при 80-90С и перемешивании прибавляют в течении 4 часов 9,67 кг брома, выдерживают 8 часов при 80-90°С, затем 4 часа при 120-130°С, охлаждают до 20-25°С и получают 90% броммалеиновый ангидрид, выход составляет 80%, Ткип. 98 - 108°/13.