Курсовая работа (т): Антидепрессанты

Вскоре после появления резерпина в начале 1950-х гг. стало ясно, что этот препарат способен вызывать депрессию у пациентов, которые лечились от гипертензии и шизофрении, а также у здоровых людей. В течение нескольких последующих лет фармакологические исследования показали, что основной способ действия резерпина - это нарушение хранения аминных нейромедиаторов типа серотонина и норадреналина в пресинаптических пузырьках нервных окончаний. Резерпин вызывал депрессию и истощал депо аминных нейромедиаторов; поэтому был сделан вывод, что депрессия связана со снижением функции аминных нейромедиаторов. Такое простое заключение привело к появлению так называемой аминной гипотезы депрессии. Главное противоречие этой гипотезы состоит в том, что, несмотря на выраженность фармакологических эффектов трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, их клинический эффект проявляется не раньше, чем через несколько недель или даже месяцев. Были сделаны попытки объяснить это наблюдение развитием медленной компенсации в ответ на начальную блокаду обратного захвата медиатора или ингибирование МАО [1].

Несмотря на несовершенство аминной гипотезы, она позволила создать экспериментальную модель для поиска новых антидепрессантов. В результате все существующие сейчас антидепрессанты, кроме бупропиона, оказывают основное влияние на хранение, метаболизм или обратный захват серотонина или норадреналина.

Табл.1.1 Типы депрессий

 [8]

Депрессивные состояния обусловлены нарушением норадренолинового и серотонинового обмена. Когда эти биогенные амины не инактивируются и могут накапливаться в синапсе - проведение возбуждения по синапсам ЦНС восстанавливается и депрессия купируется.

На этом основан механизм действия антидепрессантов - за счет улучшения проведения по синапсам, которое достигается либо инактивацией моноаминооксидазы (МАО), либо блокированием обратного нейронального захвата. Первую функцию выполняют ингибиторы МАО, вторую - так называемые ингибиторы обратного нейронального захвата или трициклические антидепрессанты.

Препараты, применяющиеся для лечения психических расстройств, сопровождающихся депрессией, называются антидепрессантами. Общими свойствами всех антидепрессантов является их положительное влияние на аффективную сферу пациента, что сопровождается улучшения настроения и общего эмоционального состояния [3].

Иными словами, антидепрессанты способны уменьшить или устранить ряд расстройств со стороны психоэмоциональной сферы, обозначаемых в психоневрологической практике как депрессивный синдром.

Антидепрессанты (тимоаналептики) относятся к группе психоаналептических средств и оказывают преимущественное влияние на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект [2].

Некоторые антидепрессанты можно применять при паническом и обсессивно-компульсивном расстройствах, социальной фобии, нервной анорексии и булимии, нарколепсии, соматоформных расстройствах и по другим показаниям.

У больных с поражениями правого полушария часто наблюдается равнодушие или эйфорическая расторможенность, а при патологии левого полушария возникают “катастрофические идеи” с глубокой депрессией - даже в тех случаях, когда речевые функции не нарушены. В нейрофизиологических исследованиях было показано, что поражение одного из полушарий приводит к перевозбуждению второго путем растормаживания. При повреждениях передних корковых зон нарушается выражение эмоций, при патологии задних - эмоциональное распознание и различие. Больные с пораженной правой теменной области часто отрицают наличие болезни, ее проявлений и/или аффективных компонентов (сенсорный и эмоциональный негативизм); их эмоции выражаются либо слишком слабо, либо ненормально расторможены. При депрессивных состояниях патологически повышена активность правой, а при маниакальных - левой лобной области.

2. История открытия антидепрессантов

Способность фармакологических веществ влиять на психические функции известна давно. Еще в далекой древности индейцы Северной и Южной Америки, жрецы африканских племен применяли для вызывания галлюцинаций (в основном при ритуальных обрядах) “магические” грибы, листья и плоды растений. Известно применение для этих целей мухоморов, гриба Psyllocida (из которого в 50-х годах были выделены высокоактивные галлюциногенные алкалоиды псилоцин и псилоцибин), пейота, листьев кока и ката. Для стимуляции ЦНС применяли листья чая, зерна кофе, бобы какао [4].

Синтез имипрамина явился результатом поисков аналогов алорпромазина. Вместо фенотиазинового ядра для этой цепи была использована другая трициклическая структура - дибезоазепин. Оказалось, что полученные соединения обладают не нейролептической, а тимолептической активностью - улучшают настроение, активируют психические функции у больных, страдающих депрессией.

Вслед за имипрамином появился ряд близких к нему соединений, тоже обладающих антидепрессивной активностью (десметилимипрамин, амитриптилин, кломипрамин и др.), а также трициклические антидепрессанты других химических групп, среди них весьма эффективный - азафен.

Почти одновременно с имипрамином появился другой антидепрессант - ипрониазид - производное гидразина изоникотиновой кислоты. Его открытие было результатом случайного удачного наблюдения. В те годы для лечения туберкулеза начали применять производные гидразина изоникотиновой кислоты. В практику вошел противотуберкулезный препарат изониазид. В поисках других более эффективных препаратов этой группы был синтезирован изопропильный аналог изониазида - ипрониазид, и при его клиническом испытании было обнаружено, что он улучшает настроение и общее самочувствие у принимающих его больных. Вскоре американский психиатр Н. Клайм испытал действие ипрониазида у больных депрессиями и обнаружил его высокую антидепрессивную активность. Вслед за этим были получены некоторые другие антидепрессанты этой группы (ниаламид и др.).

3. Классификация Антидепрессантов

.1 Современная классификация

Антидепрессанты являются наиболее быстро развивающимся классом психотропных препаратов. На модели их изучения можно проследить тесную зависимость между синтезом новых лекарственных средств, их клиническим применением и раскрытием патогенетических механизмов состояний, на которые они направлены. Прогресс в любом из этих направлений стимулирует появление новых данных, гипотез - в других. Причем в отличие от нейролептиков и транквилизаторов, классификация которых до настоящего времени построена на основании химического строения активных веществ, современная классификация антидепрессантов тесно связана с их механизмом действия [1].

В настоящее время уже установлено три основных механизма действия антидепрессантов - влияние на обратный захват моноаминов, ингибация МАО и блокада моноаминергических рецепторов, которые положены в основу классификации трех поколений препаратов. Следует подчеркнуть, что классификация, в основу которой положен механизм действия антидепрессантов, имеет существенное отличие от прежней классификации, построенной на химической структуре активных веществ (моноциклические, бициклические, трициклические тимоаналептики и т.д.), которая не давала представления ни о мощности препарата, ни о спектре его психофармакологической активности, ни о спектре побочных эффектов. Новая классификация, так же как и предыдущая, не позволяет оценить мощность и спектр психофармакологической активности антидепрессантов, но характеризует препарат в отношении особенностей их нежелательных явлений.

Антидепрессанты первого поколения характеризуются неселективностью нейрохимического действия, влиянием на множество нейротрансмиттерных систем, которые принимают участие не только в реализации терапевтического эффекта (например, норадренергическая, серотонинергичесая), но и формируют множество побочных эффектов (например, холинергическая, гистаминная и др.). Эта отличительная особенность первого поколения антидепрессантов позволяла их назвать “грязными” препаратами.

.Антидепрессанты первого поколения:

А. Влияющие на механизм

Смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин)

Ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин)

Ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин, дезипрамин)

В. Влияющие на механизм и субстрат

Ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон, нефазодон)

С. Влияющие на субстрат

Второе поколение антидепрессантов появилось благодаря разработке концентрации селективности/специфичности, которая лежала в основе синтеза этих новых препаратов.

.Антидепрессанты второго поколения:

А. Влияющие на механизм

Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ (флуоксетин, сертралин)

Селективные стимуляторы обратного захвата 5-НТ (тианептин)

Селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ-НА (венлафаксин)

Селективные ингибиторы обратного захвата ДА (бупропион)

Селективные ингибиторы обратного захвата НА (ребоксетин)

В. Влияющие на механизм и субстрат

НА/специфические 5-НТ (миртазапин)

С. Влияющие на субстрат

Обратимые ИМАО (моклобемид)

Эта концепция предполагала выбор “патогенетической мишени”, ответственной за последующее выявление необходимых “полезных” для клинической практики психотропных эффектов. При этом психофармакологической “мишенью” была избрана серотонинергическая система, которая, несмотря на незначительность представленности в ЦНС (3-5% нейронов), отличается чрезвычайной дифференцированностью (в настоящее время идентифицировано около 15 серотонических рецепторов). Это, возможно, объясняет множественность психопатологических состояний (аффективные расстройства, суицидальные и агрессивные поведение, расстройства приема пищи, алкоголизм, паническое расстройство, сезонные аффективные расстройства, расстройства дефицита внимания, мигрень гипотония при синдроме Дауна, болезнь Альцгеймера).

До использования концепции селективности/специфичности знания о психотропных препаратах концентрировалось в основном на их эффективность. Однако, к сожалению, именно при оценке общей результативности терапии новые антидепрессанты не превосходили традиционно применявшиеся “эталонные” препараты, а, по мнению некоторых исследователей, уступали им по мощности тимоаналептического действия. Их преимущество заключалось в следующем:

1.  Лучшей переносимости;

2.       Большей безопасности;

.        Расширенном применении.

Лучшая переносимость и безопасность заключалась в менее выраженных побочных эффектах, свойственных препаратам первого поколения, в меньшей кардиотоксичности, в безопасности мегадоз, в отсутствии повышения массы тела (напротив, некоторые препараты способствовали ее снижению) и повышения судорожной активности. К преимуществам этих препаратов можно отнести отсутствие титрации доз, что позволяло сразу назначать больным максимально необходимую дозировку. Все это способствовало большему согласию больных с терапией, следовательно, возможности длительного применения препаратов с целью профилактики обострений и рецидивов. Кроме того, препараты второго поколения в отличие от первого нашли более широкое применение в клинической практике, а именно при лечении тревожно-фобических расстройств, в профилактической терапии, а также расстройства приема пищи.

Антидепрессанты второго поколения, не вызывая побочных эффектов, свойственных грязным препаратам, в то же время способствовали появлению нежелательных явлений, связанных с чрезмерным воздействием на ту нейромедиаторную систему, с которой связано основное терапевтическое действие препарата. Так побочные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина проявлялись ажитацией, тревогой, инсомнией (чрезмерная стимуляция 5-НТ2 рецепторов) и тошнотой, неприятными ощущениями в желудке, диареей, головной болью (чрезмерная стимуляция 5-НТ3 рецепторов). Не рекомендуется одновременное назначение двух препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов МАО (как селективных так и неселективных), кломипрамина, селеджилина, бушпирона, лития, трамадола и триптофана. Назначение ингибитора обратного захвата серотонина циталопрама и ингибитора МАО-А моклобемида привело к летальному исходу из-за развития “серотонинового” синдрома, который по аналогии с “сырным” синдромом является тяжелым и опасным осложнением лекарственной терапии.

Преимуществами препаратов первого поколения является тот факт, что к ним относятся так называемые эталонные препараты (имипрамин, амитриплин, кломипрамин), отличающиеся наибольшей мощностью тимоаналептического действия и эффективностью при наиболее тяжелых меланхолических депрессиях. К преимуществам препаратов этой группы следует отнести большой опыт их клинического применения (что подразумевает знание врачей особенностей их действия, эффективности и переносимости), пожелания больных, основанные на личном опыте их успешного предшествующего применения, а также доступная стоимость.

В то же время недостатки первого поколения антидепрессантов более существенны и многочисленны. К ним относятся:

1.  Длительный латентный период - 3-4 недели (период от времени начала применения препарата до появления собственно тимоаналептического эффекта), что предполагает длительный “период ожидания”, который должен быть известен врачу и о котором должен быть информирован больной;

2.       Выраженные побочные явления, связанные с влиянием препаратов на “нетерапевтические” механизмы;