Курсовая работа (т): Антидепрессанты

броммалеиновый ангидрид

. Стадия. Получение 4-бромпиридазинола-3,6

К раствору 1,46 кг 98% гидразинсульфата в 10 л воды прибавляют при перемешивании 2,197 кг броммалеинового ангидрида, нагревают 3 часа при 98-100°С, охлаждают до 15-20°С и через 2 часа отфильтровывают 4-бромпиридазинол-3,6, выход - 85%. Тпл. 247-252° (разл.)

4-бромпиридазинол-3,6

. Стадия. Получение 4-бром-3,6-дихлорпиридазина

К 6,9 л хлорокиси фосфора прибавляют при перемешивании 2,865 кг 4-бромпиридазинола-3,6, доводят до кипения в течение 2-3 часов (105°С в реакционной массе), кипятят в течение 3,5 часов, при 10 - 15°С выливают в смесь 15 л воды 426 конц. NH4OH. Из полученной массы дихлорзтаном зкстрагируют 4-бром-3,6-дихлорпиридазин, отгоняют дихлорэтан, остаток растворяют при 35-50°С в 11 л спирт и а получают 12,44 л 20% спиртового раствора целевого продукта. Выход составляет 90%. 4-Бром-3,6-дихлорпиридазин обладает кожно-нарывным действием.

4-бром-3,6-дихлорпиридазин

. Стадия. Получение бензоксазолона.

Смесь 1,637 кг о-аминофенола, 1,82 кг 99%-ной мочевины и 1,875 л 36%-ной соляной кислоты перемешивают 1 час при 80 - 90°С, кипятят 3 часа, прибавляют в течении 30 - 40 минут 2 л воды, затем 0,357 л 36%-ной соляной кислоты и еще 1,65 л воды, охлаждают до 20°С и отфильтровывают бензоксазолон, выход 83%.

. Стадия. Получение N-метилбензоксазолона

К раствору 0,93 л 42%-ной гидроокиси натрия и 7,8 л воды прибавляют 2,35 кг бензоксазолона, перемешивают до полного превращения в Nа-соль, прибавляют за 1,5 часа при 20 - 25°С 1,34 кг диметилсульфата, перемешивают 1 час и выделяют 98,1%-ный N-метилбензоксазолона, выход составляет 83%. Тпл. - 83-85°С.

. Стадия. Получение 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазин

К раствору 0,25 кг 96%-ного гидроксида натрия в 2 л спирта при 20-30°С прибавляют 0,304 кг 98,1%-ного N-метилбензоксазолона, кипятят 45 минут, прибавляют при перемешивании в течении 30-40 минут 1,835 л спиртового раствора, содержащего 0,367 кг 4-бром-3,6-дихлорпиридазина, кипятят 5 часов, отгоняют 1,8 л спирта, остаток охлаждают, оставляют на 3 часа при 5°С, осадок промывают 0,3 л спирта, перемешивают с 7 л воды, подкисляют соляной кислотой до рН 6 - 7, перемешивают 4 часа и отфильтровывают 90,4%-ный 2-хлор-10-метил-З,4-диазофеноксазин, выход составляет 78%. Тпл.-200-207°С.

. Стадия. Получение 2-(4-метилпиперазинил-1) - 10-метил-3,4 диазафеноксазина

Из смеси 4 л циклогексанола и 1,112 л водного раствора дихлоргидрата N-метилпиперазина (0,718 кг 100% вещества) азеотропно отгоняют около 0,6 л воды. Реакционную массу охлаждают до 80°С, прибавляют 0,537 кг 90,4% 2-хлор-10-метил-3,4-диазофеноксазина, кипятят 5 часов, охлаждают до 70°С, приливают 75 л воды, водный слой отделяют, обрабатывают активированным углем, фильтруют, прибавляют при 10°С и перемешивании 0,677 л 42,7%-ного гидроксида натрия до рН 12, выдерживают 9 часов при 5°С и получают целевой продукт с выходом 94%. Тпл.-194-195°С.

. Стадия. Получение дихлоргидрата 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина.

К раствору 0,47 кг 2-(4-метилпиперазинил-1)-10-метил-3,4 диазафеноксазина в 3,525 л спирта при 40-45°С приливают 0,271 л концентрированной соляной кислоты, охлаждают, выдерживают 4,5 часа при 5°С и отфильтровывают целевой продукт. Выход на стадии 70%.

5.5 Инказан

-Метил-8-метокси-ЗН, 1,2,5,6-тетрагидропиразино [ 1,2, 3-а,b]-ß-карболина гидрохлорид [15].

Мол масса: 291,70

Метод синтеза инказана разработан во ВНИХФИ по схеме:

1-Оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболин (I), алкилируют ß-диметиламиноэтилхлоридом в сухом диметилформамиде в присутствии гидрида натрия с последующим переводом продукта в гидрохлорид (2) добавлением к спиртовому раствору основания спиртового раствора хлороводорода. Гидрохлорид (2) обрабатывают хлорокисью фосфора с последующим алкоголизом промежуточного дихлорфосфоната (3) в инказан (4).

-Оксо-6-метокси-9-(ß-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболина гидрохлорид (2). К суспензии 432 г 1-оксо-6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-ß-карболина (I) в 2,5 л сухого диметилформамида при 25 °С порциями прибавляют 60 г гидрида натрия и нагревают сначала 2 ч при 30°С, затем 30 мин при 50°С. К нагретой до 50-55°С реакционной массе по каплям прибавляют 225 г диметиламино-этилхлорида и нагревают при 50-55 °С в течение 4 ч. По охлаждении реакционную массу выливают в 2 л 50% уксусной кислоты, фильтруют, раствор подщелачивают 15% водным аммиаком и экстрагируют бензолом (2 раза по 2,5 л). Объединенные бензольные экстракты тщательно промывают водой (4 раза по 2 л) и экстрагируют 2 раза по 2,5 л 6% соляной кислотой. Водный кислый слой обесцвечивают активированным углем (40 г) и подщелачивают 10% раствором едкого натра до рН 10. Основание (2) экстрагируют бензолом (3 раза по 2 л), бензольные экстракты тщательно промывают водой (3 раза по 2 л) (2) с содержанием основного вещества не ниже 95%, выход 45%; т. пл. 243-245 °С.

-Метил-8-метокси-ЗН,1,2,5,6-тетрагидропиразино [1,2, 3-а,b]-ß-карболина гидрохлорид (инказан) (4). Смесь 580 г (2) и 2,14 л хлорокиси фосфора кипятят 2 ч, охлаждают до 80 °С и разбавляют 2,14 л бензола, после чего охлаждают до 10°С в течение 1,5-2 ч. Осадок дихлорфосфоната (3) отфильтровывают, промывают 1 л бензола и высушивают в вакууме (1-2 ч при 20-25 °С, 500- 550 мм рт. ст.). Полученный продукт (около 600 г) нестабилен при хранении, его смешивают с 2,14 л абсолютного этилового спирта и нагревают 1 ч при кипении. Происходит алкоголиз, осадок переходит в раствор и выпадает новый осадок - осадок технического инказана. Для полноты выделения последнего массу охлаждают и выдерживают 1,5-2 ч при температуре от 0 °С до 4-5°С. Осадок отфильтровывают, промывают 400 мл абсолютного этилового спирта и перекристаллизовывают из 9,1 л абсолютного этилового спирта с добавлением 90 г нейтрального активированного угля, регулируя рН спиртового раствора после фильтрации от угля (рН должен быть около 4) добавкой небольшого количества спиртового раствора хло-роводорода. Для полноты выделения инказана массу охлаждают 2 ч при температуре от 0°С до +5°С, осадок отфильтровывают, промывают 300 мл охлажденного до температуры от 0- 5°C абсолютного этилового спирта и высушивают в вакууме. Получают 269 г ииказана (4). Путем подпаривания маточного спиртового раствора и перекристаллизации выпавшего в осадок продукта дополнительно получают 41 г инказана. Общий выход (4) 64,2%.

5.6 Синтез и антимоноаминоксидазная активность инказана и его аналогов

В процессе поиска новых психотропных лекарственных средств среди три- и тетрациклических соединений синтезированы представители новых гетероциклических систем, включающих в свою структуру фрагмент индола. В результате фармакологического исследования этой группы соединений найден оригинальный антидепрессант инказан являющийся 3-Метил-8-метокси-3Н,1,2,5,6-тетрагидропиразино-[1,2,3-a,b]-ß-карболина гидрохлоридом (1) [9].

Синтез (1) и его аналогов (2), (3) осуществляется из гидрохлоридов N,N-диалкиламиноэтилзамещенных ß-карболинов (4 а,б) и азепино(3,4-в)индола (5) путем циклизации последних хлорокисью фосфора и разложение образующихся дихлорфосфоватов (4) до тетрациклических соединений (1-3). Разработанная схема синтеза 1-3 носит общий характер и применима для получения различных аналогов (1), в том числе и соединений с различной величиной циклов C и D.

(4): n=2, R=Me (1): n=2; x=OMe; R=Me: x=OMe; б: х=Н (2): n=2; x=H; R=Me; н.у.-HCl

(5): n=3; x=H; R=Et (3): n=2; x=H; R=Et; н.у.-

винная кислота

Поскольку оценка ингибирующего действия психотропных средств в отношении МАО является одной из наиболее важных характеристик их биологической активности, в продолжение проводимого нами исследования в настоящей работе изучено ингибирование митохондриальной МАО структурными аналогами (1) - (2,3) в сравнении с (1).

5.7 Синтез и фармакологическая активность цефедрина

В настоящее время довольно подробно исследованы реакции аминометилирования и N-ацилирование эфедрина, пришедшие к получению веществ с различной фармакологической активностью [10].

С целью синтеза новых производных эфедрина по аминогруппе сочли возможным исследовать реакцию цианэтилирования, которая на примере этого природного алкалоида ранее не изучалось.

При нагревании эфедрина (1) с акрилонитрилом в безводно-щелочной среде, исключающий участие в реакции гидроксильной группы, с хорошим выходом (до 97%), образуются 1-фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1, т.пл. 59ºС. Реакция проходит одинаково гладко (без осмоления продуктов) как при 115-120ºС за 30 мин, так и при 80-90ºС за 2 часа, причем основная масса акрилонитрила вступает в реакцию за первые 25-30 мин, что легко прослеживается до прекращения кипения реагента.

Гидрохлорид 1-фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1, проявивший при фармакологическом исследовании антидепрессивную активность, называется цефедрином (2).

Экспериментальная химическая часть:

-фенил-2[метил-(ß-цианэтил) амино]-пропанол-1 Смесь 165,2г (1 моль)-основание (т.кип. 132ºС при 3 мм.) и 58,4г (1,1 моль) свежеперегнанного акрилонитрила нагревают при интенсивном перемешивании с обратным холодильником. Через 25-30 мин. по мере прекращения кипения акрилонитрила температура реакционной смеси повышают до 115-120ºС и выдерживают в течении 1 часа. К охлажденной смеси прибавляют 200-300 мл. серного эфира, выпавшие кристаллы отсасывают, промывают охлажденным эфиром и получают 211,9г (97% от теоретического) (2) с т.пл. 99ºС (из эфира)

Гидрохлорид (2) получают нейтрализацией этанольного раствора основания спиртовым раствором гидрохлорида, выход 94% от теоретического. Мелкий белый порошок с т.пл. 188-189ºС (из спирта).

6. Фармакопейный анализ препаратов

.1 Амитриплин гидрохлорид

(AMITRIPTYLIN1 HYDROCHLORIDUM)

Молекулярная формула: C20H23N*HCl.

Относительная молекулярная масса: 313,9.

Структурная формула:

•НСL

Химическое наименование: 10,11-Дигидро-N,N-диметил-5H-дибензо[a,b]циклогептен-Δ5,γ-пропиламина гидрохлорид; 3-(10,11-дигидро-5H-дибензо [а,b]циклогептен-5-илиден)-N,N-диметил-1-пропанамина гидрохлорид [12].

Описание: Бесцветные кристаллы, белый или почти белый порошок; без запаха или почти без запаха.

Растворимость: Растворим в 1 части воды и 1,5 части этанола (~750 г/л) ИР; легко растворим в хлороформе Р; практически нерастворим в эфире Р.

Категория: Антидепрессант.

Хранение: Амитриптилина гидрохлорид следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Дополнительная информация: Амитриптилина гидрохлорид имеет горький и обжигающий вкус вызывает ощущение онемения. Даже в отсутствие света Амитриптилина гидрохлорид постепенно разрушается во влажной атмосфере, причем разрушение ускоряется при повышении температуры.

ТРЕБОВАНИЯ:

Общее требование: Амитриптилина гидрохлорид содержит не менее 99,0 и не более 101,5% C20H23N*HCl в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность:. Проводят определение, как описано в разделе «Спектрофото-метрия в инфракрасной области спектра» (т. 1, с. 45). Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом амитритилина гидрохлорида СО, или спектру сравнения амитриптилина гидрохлорида.

Б. Раствор препарата с концентрацией 20 мг/мл дает характерную для хлоридов реакцию Б, описанную в разделе «Общие испытания на подлинность» (т. 1, с. 129).

В. Температура плавления около 197 ºС.

Сульфатная зола: Не более 1,0 мг/г.

Потеря при высушивании: Высушивают до постоянной массы при 60 °С и пониженном давлении (не превышающем 0,6 кПа, или около 5 мм рт. ст.); потеря составляет не более 5,0 мг/г.

рН раствора: рН раствора препарата с концентрацией 10 мг/мл от 4,5 до 6,0.

Посторонние вещества: Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя силикагель Р2 в качестве адсорбента и в качестве подвижной фазы смесь 85 объемов циклогексана Р, 15 объемов этилацетата Р и 3 объемов диэтиламина Р. Наносят отдельно на пластинку 10 мкл каждого из двух растворов в хлороформе Р, содержащих: (А) 20 мг испытуемого вещества в 1 мл и (Б) 0,20 мг испытуемого вещества в 1 мл. Вынимают пластинку из хроматографической камеры, дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (254 нм). Любое пятно, полученное на хроматограмме с раствором А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, полученное с раствором Б.

Количественное определение: Растворяют около 0,3 г препарата (точная навеска) в 30 мл ледяной уксусной кислоты P1, прибавляют 10 мл диоксана Р и 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой (0,1 моль/л)ТР, как описано в разделе «Неводное титрование», метод А (т. 1, с. 151). Каждый миллилитр хлорной кислоты (0,1 моль/л) ТР соответствует 31,39 мг C20H23N*HCl.

6.2 Лития карбонат

(LITHII CARBONAS)

Молекулярная формула: Li2CO3.

Относительная молекулярная масса: 73,89

Химическое наименование: Дилития карбонат

Описание: Белый кристаллический порошок; без запаха

Растворимость: Растворим в 100 частях воды; менее растворим в этаноле (~750 г/л) ИР.

Категория: Антиденрессант.

Хранение: Лития карбонат следует хранить в хорошо укупоренной таре.

Дополнительная информация: Лития карбонат имеет слегка щелочной вкус.

ТРЕБОВАНИЯ:

Общее требование. Лития карбонат содержит не менее 99,5 и не более 100,5% Li2CO3 в пересчете на высушенное вещество.

Подлинность:

А. Смачивают несколько кристаллов препарата соляной кислотой (~420 г/л) ИР и вносят их на платиновой проволке в пламя бунзеновской горелки; пламя окрашивается в карминово-красный свет.

Б. Растворяют 0,2 г препарата в 5 мл соляной кислоты (~420 г/л) ИР, кипятят, прибавляют 2 мл раствора гидроокиси натрия (~80 г/л) ИР, 5 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР и кипятят; образуется белый осадок.

В. К небольшому количеству препарата прибавляют соляную кислоту (~70 г/л) ИР; происходит вспенивание и выделение пузырьков бесцветного газа. Прибавляют несколько капель раствора гидроокиси кальция ИР; тотчас образуется белый осадок.

Тяжелые металлы: Для приготовления испытуемого раствора используют 1,0 г препарата, растворенного в 10 мл уксусной кислоты (60 г/л) ИР, доводят рН до 3-4, разводят водой до 40 мл и перемешивают. Определяют содержание тяжелых металлов, как описано в разделе «Испытание, на тяжелые металлы», метод А (т. 1, с, 136); не более 20 мкг/г.

Мышьяк: Используют раствор 5,0 г препарата, растворенного в смеси 15 мл бромированной соляной кислоты As ИР и 45 мл воды, и удаляют избыток брома несколькими каплями раствора хлорида олова As ИР; далее с раствором поступают, как описано в разделе «Испытание на мышьяк» (т. 1, с. 139). Содержание мышьяка не более 2 мкг/г.

Кальций и магний: Растворяют 1,0 г препарата в 30 мл соляной кислоты (1 моль/л) ТР и нейтрализуют аммиаком (~100 г/л) ИР, фильтруют, если необходимо, и делят на две равные порции. К одной порции прибавляют 1 мл раствора оксалата аммония (25 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание кальция). Ко второй порции прибавляют 1 мл раствора гидрофосфата динатрия (40 г/л) ИР; в течение 5 мин не должно появляться помутнение или образовываться осадок (предельное содержание магния).

Хлориды: Растворяют 0,35 г препарата в смеси 3 мл азотной кислоты (~130 г/л) ИР и 30 мл воды и далее поступают, как описано в разделе «Испытание на хлориды» (т. 1, с. 132); содержание хлоридов не более 0,7 мг/г.

Натрий: Определяют методом атомной абсорбционной спектро-фотометрии (т. 1, с. 50) при длине волны 589 нм; используют стандартный раствор, приготовленный путем растворения хлорида натрия Р, предварительно высушенного до постоянной массы, в 1000 мл воды до получения раствора, содержащего 508,4 мг NaCl (0,2 мг Na в 1 мл); содержание натрия не более 2,0 мг/г.

Сульфаты: Растворяют 0,5 г препарата в 20 мл воды, прибавляют 3 мл соляной кислоты (~250 г/л) ИР и далее поступают, как описано, в разделе «Испытание на сульфаты» (т. 1, с. 133); содержание сульфатов не более 1 мг/г.