Курсовая работа (т): Антидепрессанты

.        Летальность в мегадозах благодаря незначительному диапазону между терапевтической и токсической дозой у препаратов. Эта особенность увеличивает риск летального исхода при приеме больших доз антидепрессантов (по неосторожности или с суицидальной целью);

.        Лекарственные взаимодействия, связанные с отчетливым влиянием печеночных ферментов;

.        Снижение порога эпиактивности;

.        Повышение массы тела;

.        Титрация доз - постепенное увеличение дозировки препаратов до оптимальной (обычно из-за риска развития побочной симптоматики), что предопределяет отсроченность появления клинического эффекта.

Именно эти нежелательные явления, сопровождающие терапию антидепрессантами первого поколения, формируют многочисленную группу больных, назначение которым этих препаратов связано с определенным риском или просто противопоказано.

3.2 По механизму действия

Существует 4 класса антидепрессантов [3]:

1.           трициклические антидепрессанты (имипрамин, тримипрамин, амитриплин, доксепин, десипрамин, протриптиллин, норамитриптилин амоксапин, мапротиллин);

2.       антидепрессанты второго поколения, или атипичные антидепрессанты, - это разнородная в химическом отношении группа предложенных в последнее время препаратов (бупропион, тразодон, флуоксетин);

.        ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) (фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин);

.        амфетамины и другие стимуляторы ЦНС (декстроамфетамин, метилфенидат).

Наиболее часто и широко применяемыми препаратами для лечения эндогенных депрессий являются трициклические антидепрессанты. Свое название получили из-за характерного трехкольцевого ядра, применяемые уже три десятилетия. Они похожи на фенотиазины химически и в меньшей степени - фармакологически. Как и фенотиазины, ТЦА сначала применялись как антигистаминные средства, а потом - как антипсихотические препараты. Открытие их антидепрессантивного действия произошло в результате случайного наблюдения.

Антидепрессанты второго поколения отличаются от первых спектром побочных эффектов. С 1980г. в практику было введено несколько гетероциклических антидепрессантов (антидепрессанты второго поколения). Пять из них применяются в США. Амоксапин и мапротилин напоминают по структуре трициклические антидепрессанты, а тразодон и бупропион не похожи на них. Эти гетероциклические препараты значительно не отличаются по эффективности от более старых антидепрессантов.

Ингибиторы МАО проявляют меньшую клиническую эффективность, чем трициклические антидепрессанты, и их обычно применяют для лечения острых депрессий, не поддающихся успешному лечению трициклическими антидепрессантами.

Наконец, некоторые стимуляторы ЦНС, большинство из которых является производными амфетамина, используются преимущественно в случаях умеренных депрессий, однако их малая эффективность в случаях острых депрессий и выраженная способность вызывать привыкание ограничивают их применение.

4. Механизм биологической активности

.1 Механизм действия антидепрессантов

Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности серотонинергической и норадренергической нейропередачи. ИМАО (ингибиторы моноаминоксидазы) ингибируют МАО - фермент, ответственный за окислительное дезаминирование моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и др.). ТЦА (трициклические антидеприсанты) угнетают обратный захват моноаминов (преимущественно норадреналина и серотонина). Некоторые препараты избирательно блокируют обратный захват серотонина (СИОЗС) или норадреналина (ребоксетин). В последние годы появились антидепрессанты, одновременно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина (милнаципран) и селективно воздействующие на определенный подтип постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин). Механизм действия некоторых антидепрессантов недостаточно ясен или является сложным (поливалентным). При тяжелых депрессиях показано проведение электросудорожной терапии (ЭСТ). Одномоментное назначение двух антидепрессантов или более не рекомендуется, поскольку может возрастить риск побочных эффектов [6].

У здоровых лиц повышения настроения не вызывают.

4.2 Трициклические антидепрессанты (ТЦА) и другие препараты гетероциклической структуры

В этот раздел включены ТЦА, а также би- и тетрациклические антидепрессанты со сходной фармакодинамикой. ТЦА наиболее эффективны при лечении умеренной и тяжелой эндогенной депрессии (расстройства сна и аппетита). Для большинства из них характерна способность быстро редуцировать расстройства сна у больных депрессией. Некоторые ТЦА (имипрамин, дезипрамин и др.) эффективны при лечении панического расстройства.

Побочные эффекты:

1.            Нарушения сердечного ритма и проводимости иногда развиваются вследствие применения ТЦА, особенно амитриптилина, и могут стать причиной внезапной смерти больных, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

2.       Судорожные припадки также могут быть вызваны гетероциклическими антидепрессантами (особенно мапротилином), в связи, с чем больным эпилепсией при снижении порога судорожной готовности или при наличии судорожных расстройств в анамнезе эти препараты назначают с особой осторожностью.

.        Печеночные и гематологические побочные эффекты, которые более характерны для миансерина.

Другие побочные эффекты ТЦА и прочих гетероциклических антидепрессантов: избыточная седация, сухость во рту, расстройства аккомодации, запор и задержка мочеиспускания (в связи с антихолинергическим действием), а также потливость. В процессе терапии, как правило, наступает адаптация к действию препарата и уменьшение выраженности указанных явлений. Эти нежелательные эффекты также удается избежать, начиная лечение с низких доз и с постепенным их увеличением. В то же время скорость наращивания доз должна регулироваться выраженностью клинического эффекта и определяться необходимостью быстрейшего его достижения. Постепенное увеличение доз особенно важно при лечении пожилых и соматически ослабленных пациентов, так как возможен даже коллапс.

Азафен (Azaphenum)

Пипофезин гидрохлорид, Пипофезин, Азаксазин, Дизафен.

По фармакологическим свойствам близок к имипрамину. Ингибирующего влияния на МАО (моноаминооксидазу) не оказывает. Тимолептическое (улучшающее настроение) действие сочетается с седативной активностью (успокаивающим действием на центральную нервную систему).

Показания к применению. Азафен нашел широкое применение при лечении различных депрессий (подавленного состояния).

Азафен назначают при астено- и тревожно-депрессивных состояниях, депрессивной стадии маниакально-депрессивного психоза (психоза с чередованием возбуждения и угнетения настроения), инволюционной меланхолии (старческой депрессии), депрессиях органического генеза (происхождения), соматогенно обусловленных депрессиях, реактивных депрессиях, депрессивных состояниях, развивающихся при длительном лечении нейролептиками (лекарственными средствами, оказывающими тормозящее действие на центральную нервную систему и в обычных дозах не вызывающими снотворного эффекта), а также при астенодепрессивных состояниях (слабости, подавленном состоянии) невротического характера. Может применяться в качестве “долечивающего” средства после лечения другими препаратами.

Препарат особенно эффективен при депрессиях легкой и средней тяжести; при глубоких депрессиях может применяться в сочетании с другими трициклическими антидепрессантами. Азафен при необходимости можно назначать в сочетании с нейролептиками.

В связи с хорошей переносимостью, достаточно сильной антидепрессивной (улучшающей настроение) активностью и седативным действием азафен широко применяется при болезнях, сопровождающихся депрессивными и невротическими состояниями. Имеются данные об эффективности азафена для лечения депрессивных состояний у больных ишемической болезнью сердца.

С успехом используют азафен для лечения неглубоких алкогольных депрессий, протекающих как с тревогой, так и с заторможенностью.

Азафен обычно хорошо переносится. В отличие от имипрамина не вызывает у больных шизофренией обострения психотической симптоматики (бред, галлюцинации), не усиливает тревогу и страх. Препарат не вызывает нарушений сна, и больные могут принимать его в вечернее время; как правило, прием азафена улучшает сон. Препарат не обладает кардиотоксическими (повреждающими сердце) свойствами. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями (болезнями внутренних органов) и лицам пожилого возраста.

В связи с отсутствием холинолитического действия азафен можно назначать больным с глаукомой (повышенным внутриглазным давлением) и при других заболеваниях, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью.

В связи с хорошей переносимостью азафен более удобен, чем имипрамин и другие антидепрессанты, для использования в амбулаторной практике (вне больницы).

Побочное действие. В отдельных случаях при приеме азафена возможны головокружение, тошнота, рвота; при уменьшении дозы эти явления быстро проходят.

Противопоказания. Азафен, как и другие трициклические антидепрессанты, не следует назначать совместно с ингибиторами МАО. После применения этих препаратов азафен можно назначать через 1-2 недели.

Амитриптилин (amitriptyline)

-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидродибензциклогептен.

Синонимы: Теперин, Триптизол, Адеприл, Адепресс, Атриптал, Дамилен, Дапримен, Элатрал, Лантрон, Лароксал, Новотриптин, Редомекс, Саротен, Саротекс, Триптил, Триптанол, Элавил, Амиприн, Лароксил, Лентизол, Прогептадиен, Триптопол и др.

Применяется при депрессии различной этиологии, особенно с выраженной тревогой и ажитацией, неврогенные боли хронического характера.

Противопоказания: Декомпенсированные пороки сердца, нарушения внутрисердечной проводимости, гипертоническая болезнь III стадии, острые заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций, заболевания системы крови, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, закрытоугольная глаукома, атония мочевого пузыря, паралитическая непроходимость кишечника, беременность, грудное вскармливание, детский возраст (до 12 лет), гиперчувствительность, маниакальная фаза.

Побочные эффекты: Сонливость, слабость, спутанность сознания, усиление психотических симптомов, сухость во рту, запор, задержка мочеиспускания.А также расстройства аккомодации, тахикардия, нарушения внутрисердечной проводимости, снижение потенции, изменение либидо, аллергические реакции, желтуха, увеличение аппетита и массы тела, судорожный синдром, лихорадка, лейкопения, колебания содержания сахара в крови.

Предостережения. Скорость реакций может быть снижена, поэтому запрещены управление транспортными средствами и работа с движущимися механизмами. Действие алкоголя усиливается. Пожилым препарат назначают в меньших дозах. С осторожностью применяют при аритмиях, сердечной недостаточности, наличии судорожного синдрома в анамнезе, заболеваниях щитовидной железы, анестезии; с осторожностью сочетают с препаратами наперстянки и баклофеном.

·        Амизол табл., покрытые оболочкой, 10 и 25 мг; раствор д/ин. (ампульный), 20 мг/мл.

·        Амитриптилин драже, 25 мг.

Имипрамин (imipramine)

-(3-(диметиламино) пропил)-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин (тофранил, сурпликс, имизин и мелипрамин и др.).

Является основным представителем типичных трициклических антидепрессантов. Препарат действует путем блокады механизма обратного захвата биогенных аминов. Не ингибирует активность МАО.

Имипрамин уменьшает тоску, двигательную заторможенность, улучшает настроение, повышает психический и общий тонус организма. Его применяют при депрессивных состояниях различной этиологии, сопровождающихся моторной и идеаторной заторможенностью, при ночном недержании мочи у детей, при паркинсонизме.

Имизин (Россия); таблетки, покрытые оболочкой, 25 мг; раствор д/ин. 1,25%.

Мелипрамин драже, 25 мг; раствор д/ин. (ампулы), 25 мг, 2 мл

Мапротилин (maprotiline)

Антидепрессант сбалансированного действия с преимущественной блокадой обратного захвата норадреналина.

Показания: Депрессия различной этиологии.

Противопоказания: заболевания, сопровождающиеся судорожным синдромом или сниженным порогом судорожной готовности.

Побочные эффекты: Антихолинергические побочные эффекты менее выражены, однако выше риск развития судорожных припадков, особенно при применении высоких доз; аллергические высыпания.

Предостережения: Назначение у беременных возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, за 7 недель до родов препарат отменяют.

·        Людиомил (Novartis Pharma AG, Швейцария); таблетки, покрытые оболочкой, 10, 25, 50 и 75 мг; раствор д/ин. (ампулы), 25 мг, 5 мл.т. У детей не рекомендуется.

Тразодон (trazodone)

-[3-[4-(м-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил-S-триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-ОН

Антидепрессант с седативным действием.

Показания: особенно с преобладанием симптоматики тревоги.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения: Антихолинергические и кардиоваскулярные побочные эффекты редки. Возможно развитие приапизма (препарат немедленно отменить). Не рекомендуется детям.

·        Триттико (Angelini Francesco S.p.A., Италия); табл. с контролируемым высвобождением, 75 и 150 мг.

4.3 Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

Антидепрессивный, симпатомиметический и тираминовый эффекты связаны с ингибированием МАО-А, ответственной за дезаминирование основных моноаминов, в большей степени норадреналина и серотонина. МАО-В дезаминирует в-фенилэтиламин, бензиламин и дофамин. Одни ИМАО вызывают длительное (до 2 недель) или необратимое угнетение ферментативной активности, которое может усиливаться по мере приема лекарства (необратимые ИМАО). Другие препараты дают короткий или обратимый эффект, при котором активность фермента восстанавливается в течение нескольких часов (обратимые ИМАО).

ИМАО особенно эффективны при лечении больных с фобиями, при атипичных депрессиях, в частности с ипохондрическими или истерическими включениями, а также при длительных невротических депрессивных состояниях, сопровождающихся тревогой, при паническом расстройстве. ИМАО можно назначать пациентам в случае резистентности к другим антидепрессантам. Эффект может нарастать в течение 3 недель и достигать максимума еще через 1-2 недель терапии. Главная черта психотропного действия ИМАО - преобладание стимулирующего эффекта над собственно тимоаналептическим, в связи с чем большинство этих препаратов относят к антидепрессантам-стимуляторам.

Взаимодействие: ИМАО угнетают активность ферментных систем и вызывают кумуляцию моноаминов. Действие некоторых аминовых препаратов, например симпатомиметиков (содержатся в большинстве препаратов от кашля и простуды), оказывается усиленным, в частности, резко усиливается их прессорный эффект. Прессорный эффект тирамина (содержится в ряде пищевых продуктов: сыре, дрожжевых экстрактах, соевых бобах, кофе, сливках и др.) также усиливается. Такое взаимодействие может вызвать опасное повышение АД (гипертензивный криз). Первым угрожающим симптомом является резкая головная боль. Пациентам должны быть даны рекомендации употреблять в пищу только свежие продукты. Особенно это должно касаться рыбы, мяса, птицы и др. Опасность гипертензивного криза сохраняется в период до 2 недель после прекращения лечения ИМАО. Категорически запрещается употребление алкоголя или напитков с низким содержанием алкоголя. Другие антидепрессанты нельзя назначать раньше чем через 2 недели после отмены ИМАО (3 недели для имипрамина и кломипрамина). Назначение комбинированной терапии с ТЦА (особенно с кломипрамином) опасно для жизни и может использоваться лишь в крайних случаях по жизненным показаниям (при тяжелых суицидоопасных депрессиях, резистентных к другим методам). Такие мероприятия должны проводиться только в специализированных стационарах под тщательным врачебным контролем. Терапия ИМАО не должна начинаться ранее чем через 7-14 дней после отмены ТЦА или других гетероциклических антидепрессантов (3 недели для кломипрамина и имипрамина). Кроме того, ИМАО нельзя назначать ранее чем через 2 недели после отмены предшествующей терапии другим ИМАО. В этом случае начальная доза препарата должна быть уменьшена по сравнению с обычной.