Материал: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГИНЕКОЛОГИИ 2019г

Рис. 5. Биосинтез половых стероидов (упрощенная схема).

Синтез половых гормонов происходит также и внегонадно. Известно, что в жировой ткани имеется энзимная система Р450 ароматаза, которая участвует в превращении андрогенов в эстрогены. Этот процесс может быть инициирован различными митогенными ФР или самим эстрадиолом. Кроме того, биологически активный тестостерон (дигидротестостерон) также синтезируется внегонадно в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α-редуктазы.

Около 96% всех половых стероидов находится в связанном с белками состоянии, в

частности, с глобулином связывающим половые стероиды (ГСПС), а также альбуминами,

синтез которых осуществляется в печени. Биологическое действие гормонов определяется несвязанными, свободными фракциями, уровень которых изменяется при различных патологических состояниях, в частности инсулинорезистентности, заболеваниях печени и др.

Эстрогены. Основными фракциями эстрогенов являются эстрон (Е1), эстрадиол (Е2), эстриол (Е3). Наиболее биологически активным является эстрадиол. Эстриолявялется периферическим метаболитом эстрона и эстрадиола, а не самостоятельным продуктом секреции яичников. В 1965 г. был описан и четвертый эстроген – эстетрол (Е4), до настоящего времени мало изученный, обладающий слабым эстрогенным действием.

Биологическое действие эстрогенов:

1)на репродуктивные органы-мишени:

пролиферация эндо- и миометрия, эпителия влагалища, шейки матки;

секреция слизи в цервикальном канале;

рост протоков молочных желез;

2)на нерепродуктивные ткани-мишени:

пролиферативные процессы слизистой уретры, мочевого пузыря;

развитие костно-мышечной системы, повышение минерализации

костей (за счет стимуляции синтеза остеобластов);

уменьшение секреции сальных желез;

усиление синтеза и созревание коллагена в коже;

уменьшение гирсутизма (антиандрогенный эффект за счет уменьшения клиренса ГСПС);

антиатерогенное действие (уменьшение атерогенных фракций липидов);

распределение жировой ткани и формирование скелета по женскому типу, женский тембр голоса;

улучшение функций ЦНС (когнитивных и др.);

протективное действие на эндотелий сосудов (антиатеросклеротическое действие);

усилениекоагуляционных свойств крови, тромбообразование (за счет усиления синтеза факторов свертывания в печени);

повышение либидо.

Биологическое действие эстрогенов на различные органы и ткани зависит от числа и вида специфических рецепторов и их чувствительности. Установлено наличие двух типов рецепторов к эстрадиолу: ЭР-α – ядерные рецепторы, оказывающие пролиферативное действие, и мембранные ЭР-β, оказывающие антипролиферативное действие.

Гестагены. Основным гестагеном является прогестерон, образующийся преимущественно в желтом теле яичников.

Биологическое действие прогестерона:

активация протеолитических ферментов преовуляторного фолликула, способствующих деструкции базальной мембраны и полноценной овуляции;

секреторная трансформация эндометрия;

децидуальная трансформация эндометрия при наступлении беременности;

гормональная «поддержка» беременности – активация ПИФБ (прогестерониндуцированного фактора беременности), подавляющего в эндометрии экспрессию Т-киллеров и предотвращающего отторжение плодного яйца на ранних сроках гестации (так называемая физиологическая иммуносупрессия беременных);

миорелаксирующий эффект (в большей степени на матку);

пролиферация альвеолярного эпителия молочных желез;

влияние на работу гипоталамического центра терморегуляции;

антиминералокортикоидное (диуретическое) действие;

антиэстрогенное (антипролиферативное) действие в отношении эндометрия, эпителия молочных желез.

Действие прогестерона реализуется через рецепторы типа А и Б.В зависимости от превалирования того или иного типа рецепторов ткани-мишени отвечают разными эффектами. Например, в эндометрии и эпителии молочных желез преобладают ПР типа А, поэтому прогестерон реализует свое антипролиферативное действие (аналоги прогестерона широко используются для лечения и профилактики гиперпластических процессов эндометрия и молочных желез, фиброзно-кистозной мастопатии). В миометрии преобладают ПР типа Б и прогестерон проявляет пролиферативный эффект. Так, по современным представлениям ему отводится важная роль в патогенезе миомы матки, а

селективные модуляторы ПР, блокирующие рецепторы типа Б, с успехом используются при лечении этой опухоли.

Андрогены. Основными фракциями андрогенов являются сильный андроген тестостерон, его слабый предшественник андростендион, а также

дигидроандростендион (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С). Наиболее биологически активным является метаболит тестостерона – дигидротестостерон, синтезирующийся в периферических тканях-мишенях (волосяные фолликулы, сальные железы) под влиянием фермента 5-α-редуктазы. Основными местами синтеза андрогенов в женском организме являются яичники, надпочечники, а также жировая ткань и кожа с ее придатками.

Биологические эффекты андрогенов:

атрофия эндо- и миометрия;

атрофия железистой ткани молочных желез;

стимуляция атрезии фолликулов в яичниках;

подавление секреции гонадотропинов гипофиза;

усиление синтеза остеобластов, окостенение эпифизарных зон роста;

анаболическое действие (синтез белка, нарастание мышечной массы);

стимуляция роста стержневых волос в андрогензависимых и независимых зонах;

усилении секреции сальных желез;

огрубение голоса;

задержка жидкости и элетролитов;

регуляция полового поведения (либидо).

I уровень регуляции репродуктивной функции составляют чувствительные к колебаниям уровней половых стероидов внутренние и внешние отделы репродуктивной системы (матка, маточные трубы, слизистая влагалища), а также молочные железы. Наиболее выраженные циклические изменения происходят в эндометрии и составляют маточный цикл.

Маточный цикл.

Циклические изменения в эндометриикасаются его функционального поверхностного слоя, состоящего из компактных эпителиальных клеток, ипромежуточного, которые отторгаются во время менструации. Базальный слой, не отторгаемый во время менструации, обеспечивает восстановление десквамированных слоев.

Циклические превращения функционального слоя эндометрия протекают соответственно яичниковому циклу в три последовательные стадии – стадия

пролиферации, стадия секреции и стадия десквамации (менструация).

Фаза десквамации. Наблюдающиеся в конце каждого менструального цикла менструальное кровотечение обусловлено отторжением функционального слоя эндометрия. Начало менструации считается первым днем менструального цикла. Продолжительность менструального кровотечения в среднем составляет 3-5 дней.В связи с регрессом желтого тела и резким снижением содержания половых стероидов в эндометрии нарастает гипоксия. Началу менструации способствует длительный спазм артерий, приводящий к стазу крови и образованию тромбов. Гипоксию тканей (тканевой ацидоз) усугубляют повышенная проницаемость эндотелия, ломкость стенок сосудов, многочисленные мелкие кровоизлияния и массивная лейкоцитарная инфильтрация. Выделяемые из лейкоцитов лизосомальные

протеолитические ферменты усиливают расплавление тканевых элементов. Вслед за длительным спазмом сосудов наступает их паретическое расширение с усиленным притоком крови. При этом отмечаются рост гидростатического давления в микроциркуляторном русле и разрыв стенок сосудов, которые к этому времени в значительной степени утрачивают свою механическую прочность.На этом фоне и происходит активная десквамация некротизированных участков функционального слоя. К концу 1-х суток менструации отторгается 2/3 функционального слоя, а полная его десквамация обычно заканчивается на 3-й день.

Менструальные выделения содержат кровь и шеечную слизь, богаты лейкоцитами. Менструальная кровь почти не свертывается, она богата ионами кальция, содержит мало фибриногена и лишена протромбина. В среднем за менструацию женщина теряет 50 – 70 мл крови.

Сразу же после отторжения некротизированного эндометрия наступает стадия регенерации, характеризующаяся эпителизацией раневой поверхности эндометрия за счет клеток базального слоя. Процессы регенерации происходят под контролем эстрогенов и способствуют, наряду со спазмом сосудов и тромбообразованием, остановке менструального кровотечения. Некоторые авторы выделяют регенерацию в отдельную стадию маточного цикла.

Фаза пролиферации. Десквамация и регенерация слизистой после менструации заканчивается к 3-5-му дню цикла. Затем под действием увеличивающейся концентрации эстрогенов толщина функционального слоя увеличивается за счет роста всех элементов базального слоя: желез, стромы, кровеносных сосудов. Железы эндометрия имеют вид прямых или несколько извитых трубочек с прямым просветом. Спиральные артерии мало извиты. В стадии поздней пролиферации (11-14 день цикла) железы эндометрия становятся извитыми, штопорообразно закругляются, просвет их несколько расширен. Спиралевидные артерии, растущие из базального слоя, достигают поверхности эндометрия, они несколько извиты. Толщина функционального слоя эндометрия к концу фазы пролиферации достигает

7-8 мм.

Фаза секреции (секреторной трансформации) начинается после овуляции на 13- 14-й дни цикла, длится 14 дней и непосредственно связана с активностью желтого тела. Она характеризуется тем, что эпителий желез под влиянием прогестерона и эстрадиола начинает вырабатывать секрет, содержащий кислые гликозаминогликаны, гликопротеиды, гликоген.

Вранней стадии фазы секреции (15-18-й дни цикла) появляются первые признаки секреторных превращений. Железы становятся более извитыми, просвет их несколько расширен. В поверхностных слоях эндометрия могут быть очаговые кровоизлияния, связанные с кратковременным снижением эстрогенов после овуляции.

Всредней стадии фазы секреции (19-23-й дни цикла), когда концентрация прогестерона максимальна и повышается уровень эстрогенов, функциональный слой эндометрия становится более высоким (9-12 мм) и отчетливо разделяется на 2 слоя. Глубокий (губчатый, спонгиозный) слой, граничащий с базальным, содержит большое количество сильно извитых желез и небольшое количество стромы. Плотный (компактный)слой составляет – 1/4-1/5 толщины функционального слоя. В нем меньше желез и больше соединительнотканных клеток. Наиболее выражена секреция на 20-21 дни цикла. К этому времени в строме эндометрия возникают децидуоподобные превращения (клетки компактного слоя становятся крупными, округлой или полигональной формы, в их

цитоплазме появляется гликоген). Спиральные артерии резко извиты, образуют «клубки» и обнаруживаются во всем функциональном слое, проницаемость сосудов возрастает, просветы сосудов расширяются, объем кровоснабжения эндометрия возрастает. Эти изменения в железах и сосудах эндометрия составляют суть его преимплантационной подготовки и по времени синхронизированы с поступлением в полость матки плодного яйца (так называемое имплантационное окно – 7-е сутки после зачатия). Если имплантация пройдет успешно, в дальнейшем под действием увеличивающейся концентрации прогестерона эндометрий подвергнется децидуальной трансформации. При отсутствии беременности в эндометрии наступают дегенеративные изменения.

Поздняя стадия фазы секреции (24-27-й дни цикла) характеризуется нарушением трофики эндометрия и постепенным нарастанием в нем дегенеративных изменений. Уменьшается высота эндометрия, сморщивается строма функционального слоя, усиливается складчатость стенок желез, и они приобретают звездчатые или пилообразные очертания. На 26-27-й день цикла в поверхностных слоях компактного слоя наблюдаются лакунарное расширение капилляров и очаговые кровоизлияния в строму. Состояние эндометрия, подготовленного таким образом к распаду и отторжению, называется

анатомической менструацией и обнаруживается за сутки до начала клинической менструации (кровотечения).

Слизистая оболочка перешейка матки по морфологическому строению сходна с эндометрием, однако в ней не различают функционального и базального слоя.

В канале шейки матки также происходят циклические изменения. Во время менструаций происходит десквамация не слизистой оболочки канала шейки матки, а лишь поверхностного ее эпителия. Под действием эстрогенов в фолликулярной фазе цикла цервикальный канал расширяется, наружный зев приоткрывается (положительный «симптом зрачка»), увеличивается продукция шеечной слизи, достигая максимума к моменту овуляции (положительный «симптом папоротника», «симптом натяжения шеечной слизи» – 8-10 см). Под влиянием прогестерона в лютеиновой фазе цикла цервикальный канал сужается, наружный зев замыкается (отрицательный «симптом зрачка»), шеечная слизь становится густой, плотной, не растягивается (табл. 1), слизистая оболочка шейки матки, влагалища приобретает цианотичный оттенок.

Циклические изменения происходят и в слизистой оболочке влагалища, которая представлена многослойным плоским неороговевающим эпителием. Так в первую половину цикла, под влиянием эстрогенов происходит пролиферация промежуточного и поверхностного слоев слизистой оболочки. Во влагалищном мазке преобладают зрелые, поверхностные клетки, карио-пикнотический индекс (КПИ) высокий – 60-80% в преовуляторный период (табл. 1). Во вторую фазу цикла под влиянием прогестерона идет апоптоз и слущивание поверхностных клеток. В мазке преобладают промежуточные клетки, они принимают вытянутую форму и располагаются преимущественно группами (индекс скученности; КПИ низкий – 20-25%, см. табл. 1).