в) оказывающие только бактериостатическое действие (фу- зидин-иатрий).
Во вторую группу входят антибиотики широкого спектра действия (с бактериостатическим эффектом): тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин).
Третья группа — антибиотики широкой спектра действия, высокоактивные в отношении грамотрицательных микроорганизмов (с выраженных! бактерицидным эффектом); канамицин, неомицина сульфат, полимиксин.
При сочетании введения антибиотиков группы А возможно синергидное, аддитивное действие, реже индифференция. Слу* чаев антагонизма не наблюдается. Комбинация бактериостатических препаратов внутри группы В может привести к аддитивному действию или отсутствию эффекта (индифферентность). Не наблюдается синергизма или антагонизма.
При сочетании бактериостатнческих и бактерицидных антибиотиков (групп А и В) возможно индифферентное, антагонистическое или синергидное действие.
В классе пеннциллинов выделяют пенициллиназорезиетентные препараты (метициллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль, диклоксациллина натриевая соль), препараты, устойчивые к действию стафилококковой пенициллиназы, и препараты широкого спектра действия (ампициллин, ампиокс, карбенициллина динатриевая соль).
Препараты цефалоспоринового ряда отличаются широким спектром антибактериального действия, устойчивостью к стафилококковой пенициллиназе, высокой активностью в отношении устойчивых к бензилпенициллину пенициллиназообразуюших стафилококков. При использовании этих средств возможна неполная перекрестная аллергия с пенициллинами. При пневмониях, вызванных пневмококком и стрептококком группы А, предпочтение отдается бензилпенициллинам.
Активность оксациллина натриевой соли и диклоксациллина натриевой соли по отношению к пенициллиназообразующим стафилококкам в 5—8 раз превышает таковую метициллина натриевой соли.
Группа полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия представлена ампициллином, карбенициллина динатриевой солью и ампиоксом. Ампициллин высокоэффективен при пневмониях. К нему чувствительны большинство штаммов протея, кишечной палочки и гемофильной палочки. Ампициллин отличается высокой эффективностью (на уровне бензилпенициллина) в отношении пневмококков и стрептококков группы А. Он обладает выраженной активностью в отношении энтерококков. Ампициллин подобно бензилпенициллину не действует на пенициллиназообразующих стафилококков. Ампициллин не
301
эффективен и при заболеваниях, вызванных бета-лактатпро- дуцнрующнми штаммами кишечной палочки, протея, энтеробактера и клебсиелл.
Отсутствие эффекта ампициллина при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой, обусловлено природной устойчивостью этих микроорганизмов к данному антибиотику.
Антибактериальная терапия, особенно продолжительная, должна контролироваться определением чувствительности микробов к антибиотикам. В клинической практике наибольшее распространение получил метод диффузии в агар (метод дисков). При определении чувствительности микробов этим методом на поверхность агара, заселенного исследуемыми микробами, помещают диски, пропитанные антибиотиками. Диски изготавливают диаметром 6 мм из специального картона. Содержимое антибиотика в диске соответствует рекомендациям ВОЗ. Результаты учитывают путем изменения зон задержки роста микробов вокруг дисков, включая диаметр самого диска. Отсутствие зоны задержки роста микроба вокруг диска свидетельствует о том, что данный штамм не чувствителен к данному антибиотику. Если зона задержки роста микробов до 10 мм, то это указывает на малую чувствительность. Ответ о чувствительности микроорганизмов к антибиотикам с помощью метода бумажных дисков получают через IG—18 ч. В клинической практике можно использовать ускоренные методы определения чувствительности, которые в зависимости от принципов, положенных в основу метода, можно разделить на несколько групп (С. И. Навашин,
И.П. Фомина, 1974):
1)методы, основанные на изменении ферментативной активности микроорганизмов при воздействии антибиотиков;
2)методы, основанные на изменении цвета редокс-индика- торов при изменении окислительно-восстановительного потенциала среды в процессе роста микробов в присутствии антибиотиков;
3)методы, основанные на цитологической опенке изменений морфологии бактериальных клеток под воздействием антибиотиков.
При сочетании бактерицидных и бактериостатических антибиотиков из группы А и В возможно индифферентное, антагонистическое или синергидное действие. Эффект зависит от степени чувствительности возбудителя к бактерицидному антибиотику группы А. В тех случаях, когда возбудитель малочувствителен к бактерицидному антибиотику и более чувствителен к бактериостатическому препарату группы В, может возникнуть еинергидный эффект и действие бактерицидного типа. При наличии высокой чувствительности микроорганизма к бактерицидному антибиотику группы А, в случае комбинации его с
302
бактериостатическим препаратом группы В, возможно развитие антагонистического эффекта.
Кроме того, необходимо помнить, что бактериостатики —- ингибиторы белкового синтеза. Поэтому следует учитывать, что тетрациклины и макролиды являются антагонистами пенициллина, действующего лишь на микробы, находящиеся в стадии активного размножения, т. е. для эффекта пенициллина необходимо сохранение активного синтеза мукопептида клеточной стенки, на который направлено действие этого антибиотика. При сочетании пенициллина с бактериостатическими препаратами :(тстрациклином, лсвомицетином и др.) подавляется размножение микроорганизмов, т. е. эти препараты нейтрализуют действие пенициллина.
Исключение составляют гюлимиксины, оказывающие поверх- ностно-активное действие, они усиливают проницаемость цитоплазматических" мембран и в одинаковой степени действуют на размножающиеся в покое. Этим объясняется тот факт, что сочетание полимнксина с бактериостатическим препаратом не приводит к антагонистическому эффекту.
Сочетание двух бактерицидных препаратов обеспечивает синергидный эффект.
Все осложнения, вызванные антибактериальными препаратами, разделяют на токсические, аллергические и биологические (В. А. Гусель, И. В. Маркова, 1989). Токсические эффекты определяются групповой принадлежностью антибактериальных препаратов. Большая точность в определении дозы и продолжительности лечения нужна при использовании аминогликозидов, оказывающих нефротоксичный и ототоксичный эффекты. Нсфротоксичный эффект дают цефалоспорины. Осторожность необходима при назначении антибиотиков новорожденным и детям первых месяцев жизни в связи с присущей им недостаточной функциональной зрелостью печени и почек. Клинический опыт показывает, что чаще токсические осложнения возникают тогда, когда врач превышает дозы и продолжительность лечения, не учитывает возможность синергизма токсического эффекта при сочетании антибактериальных препаратов, назначает препараты без учета фармакокинетики и фармакодинамикн.
Аллергические реакции как осложнения антибиотикотерапии могут быть немедленного и замедленного типа. Возникновение этих реакций обусловлено антигенами, представляющими собой комплекс антибиотика или продукта его биотрансформации с белками плазмы крови, тканей, компонентов клеточных мембран.
К методам выявления гиперчувствительности к антибиотику относится прежде всего тщательно собранный анамнез. Методы закапывания раствора антибиотика в конъюнктивальный мешок
303
глаза и втирания его в скарифицированную кожу сложны и ненадежны, опасны с точки зрения возникновения анафилактического шока. Самой безопасной является проба in vitro с дегрануляцией лейкоцитов. Для ее выполнения необходим 1 мл сыворотки крови, η которую добавляют лейкоциты донора, животного или самого больного и антибиотик, к которому проверяется гиперчувствительность. Реакция производится под микроскопическим контролем. О повышенной чувствительности к антибиотику свидетельствует наличие дегрануляции 20 % и больше базофильных лейкоцитов.
Немедленные аллергические реакции могут проявляться в виде анафилактического шока, цитотоксического эффекта или феномена Артюса.
Анафилактическая реакция возникает и связи с освобождением лейкоцитов, гистамина из лаброцитов, образования в них и освобождения лейкотриенов (медленно реагирующей субстанции анафилаксии), нростагландинов, протеолитлческих ферментов и кининов. Анафилактический шок проявляется одномомент- • ным развитием бронхоспазма, снижением АД, нарушением мозгового кровообращения. При анафилактической реакции эти симптомы могут развиваться отдельно.
При возникновении анафилактического шока следует немедленно внутривенно струйно ввести преднизолон (3^5 мг/кг), внутримышечно или внутривенно капелыю -димедрол или дипразин на 50—J00 мл изотонического раствора натрия хлорида. Одновременно производят обкалывание места введения антибиотика 0,1 % раствором адреналина (0,5—1 мл), предварительно разводят раствор адреналина в 3-^5 мл изотонического раствора натрия хлорида. Если причиной анафилактического шока является пенициллин, то в место инъекции вводят пенициллиназу в дозе 10 млн ЕД в 2 мл изотонического раствора нат, рия хлорида.
Цитотоксические реакции могут сопровождаться гемолизом эритроцитов, лейкопенией, в результате их слипания под влиянием лейкоагглютининов возникают тромбоцитопения, токсический эпидермальный некроз (синдром Лайелла)
При цитотоксической реакции внутривенно вводят преднизолон (от 3—5 до 10 мг/кг). Внутривенное введение преднизолона несколько раз повторяют. При наличии васкулита и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови кроме преднизолона назначают гепарин и дипиридамол.
Феномен Артюса является результатом образования иммунных комплексов антиген -·-- антитело на стенке сосудов. Феномен Артюса может проявляться в виде васкулитов или сывороточной болезни (полиорганная реакция).
Замедленные аллергические реакции возникают через 9—
304
11 дней от начала введения препарата и проя'вляютея лихорадкой, эозинофилией, появлением шумов в сердце, боли в суставах и белка в моче. При продолжении введения антибиотика могут возникнуть тяжелые повреждения сердца, печени, почек, суставов. Развившаяся патология в дальнейшем может привести больного к инвалидности.
Для лечения замедленных аллергических реакций назначают глюкокортикоиды, дел а гил и другие противовоспалительные препараты.
Биологические осложнения проявляются дисбактериозом, реакцией Герксгеймера — Яриша — Лукашевича, диареей.
При введении антибиотиков, подавляющих грамотрицательные бактерии в кишках и бронхах, может возникнуть ситуация интенсивного размножения устойчивых к этому антибиотику микроорганизмов (стафилококк, протей, синегнойная палочка, клостридии, грибы типа С. albicans и др.), что может осложниться пневмонией, сепсисом, отитом и другими заболеваниями.
Подавление нормальной микрофлоры кишок приводит к развитию гиповитаминоза, снижению защитных свойств организма.
Для лечения и предупреждения дисбактериоза назначают эубиотики, противогрибковые препараты (нистатин, леворин), рибофлавин, который поддерживает жизнедеятельность микрофлоры.
Реакция Герксгеймера — Яриша — Лукашевича является результатом действия эндотоксинов, возникающих под влиянием высоких доз бактерицидных препаратов. Клинически эта реакция проявляется резким ознобом, снижением АД, нарушением дыхания; могут возникнуть отек мозга и острая печеночная недостаточность. Прогноз для жизни при возникшей реакции сомнительный. Считают, что для предупреждения реакции Герксгеймера — Яриша — Лукашевича нельзя начинать лечение заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами и бледной спирохетой, с больших доз антибактериальных препаратов. При возникновении реакции необходимо ввести внутривенно струйно большие дозы преднизолона (5- 10 мг на 1 кг массы). Введение преднизолона можно повторить.
Возникновение диареи у детей (чаще грудного возраста) на фоне парентерального введения антибиотиков связывают с нарушением усвоения углеводов в кишках. Ограничение углеводов в питании (особенно лактозы) быстро ликвидирует диарею.
Р е ж и м . Больной должен соблюдать постельный режим на весь период лихорадки и интоксикации. Рекомендуется менять положение, садиться и активно откашливать мокроту. Мокроту полагается собирать в банку с хорошо закрывающейся крышкой. Палату, где находится больной, нужно тщательно провет-
305