•гландулотропные гормоны, которые вырабатываются в аденогипофизе и регулируют образование гормонов в эндокринных железах; к ним относятся тиреотропный, адренокортикотропный, гонадотропные и другие гормоны;
•эффекторные гормоны оказывают влияние непосредственно на клетки-мишени; к ним относятся антидиуретический гормон и окситоцин, стероидные гормоны коры надпочечников и половых желез, адреналин.
По эффекту физиологического действия рилизинг-гормоны дифференцируют на:
•либерины (например, тиреолиберин), которые стимулируют выработку тропных гормонов в аденогипофизе;
•статины (ингибитор-гормоны), которые тормозят этот процесс (например, соматостатин).
5.5. Свойства и особенности действия гормонов
Гормоны характеризуют ряд свойств, отличающих их от других БАВ.
а Высокая биологическая активность проявляется в действии очень низких концентраций гормонов. Так, например, действие либеринов осуществляется в дозах 10~9 г, действие тропных гормонов аденогипофиза — в дозах 10~6 г, а доза эффекторных гормонов не превышает Ю-5—10~3 г. При удалении обоих надпочечников ежедневная доза преднизолона, поддерживающая жизнь человека, составляет 10 мг. Ежедневная минимальная потребность в гормонах взрослого здорового человека составляет (в мг): гормона щитовидной железы — 0,3; инсулина — 16; минералокортикоидов — 2,0, глюкокортикоидов — 20,0; андрогенов — 5,0; эстрадиола — 0,25.
Биологическая активность гормонов обусловлена, во-пер- вых, их взаимодействием со специализированными рецепторами, избирательно связывающими только определенные химические соединения, а во-вторых, тем, что это взаимодействие запускает каскадный механизм биохимических превращений в клетках с увеличением количества образующихся и реагирующих продуктов на каждом этапе каскада.
А Высокая специфичность гормонов, которая проявляется в их химической структуре, месте синтеза, функциях. В связи с этим эффект одного гормона нельзя воспроизвести другим. Так, например, удаление гипофиза у молодого растущего организма приводит к остановке роста, обусловленной выпадением действия гормона роста. Одновременно происходит атрофия щитовидной и половых желез. Предотвратить задержку роста и атрофию желез можно только введением суспен-
225
зии гипофиза или очищенных тропных гормонов и гормона роста или путем пересадки (трансплантации) гипофиза.
•Дистантность действия. Гормоны разносятся кровью от места их образования по всему организму и действуют на органы, ткани, клетки-мишени, имеющие специфические рецепторы. Дистантность действия является основной отличительной чертой гормонов от медиаторов, которые действуют локально. Так, гормоны щитовидной железы стимулируют обмен веществ всех без исключения клеток организма. Гормоны околощитовидных желез влияют на фосфорно-калыда- евый обмен во всех костях и зубах.
•Быстрое разрушение гормонов, поэтому для поддержания гомеостаза необходимо их непрерывное образование в организме.
5.6.Основные этапы жизни гормонов
1-й этап - образование (синтез) гормонов. Биосинтез гормонов запрограммирован в генетическом аппарате специализированных эндокринных клеток. Крупномолекулярные бел- ково-пептидные гормоны синтезируются в полисомах в виде прогормонов, которые «упаковываются» в виде везикул. Везикулы с прогормоном передаются в комплекс Гольджи, где под действием протеи наз из прогормона образуется гормон. Многие пептидные гормоны образуются из одного прогормона. Например, из белка проопиокартина образуются кортикотропин и (3-липотропин. Из последнего образуются (5-мсла- ноцитстимулирующий гормон, (3-эндорфин, метионин-энке- фалин и другие гормоны. Из кортикотропина образуются а-меланоцитстимулирующий гормон и АКТГ-подобный пептид. Вместе с гормонами упаковываются АТФ и липиды, ферменты. В таком виде они резервируются в эндокринных клетках в виде гранул (кетахоламины).
2-й этап — секреция гормонов начинается с движения везикул или гранул по микротубулам эндокринной клетки. Затем они взаимодействуют с цитоплазматической мембраной этой клетки и выбрасываются из клетки. Процессы экзоцитоза активируются многими факторами (К+, Са24, АТФ).
3-й этап — транспорт гормонов. Нейросекреторные клетки гипоталамуса синтезируют гормоны и транспортируют их по аксонам к нервным окончаниям в виде секреторных гранул. В нейрогемальных областях нейросекрет выходит из окончаний и попадает в кровеносные капилляры. У человека выделяют две нейрогемальные области — нейрогипофиз и срединное возвышение. В нейрогипофизе с кровеносными капиллярами контактируют аксоны клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса, в которых образуются
226
антидиуретический гормон и окситоцин. В срединном возвышении в кровеносные капилляры поступают рилизинг-гормо- ны, образующиеся в мелкоклеточных ядрах заднего гипоталамуса и регулирующие функции клеток аденогипофиза.
Из клеток нейро- и аденогипофиза и периферических желез секретируемые гормоны попадают в кровь. Часть гормонов (не более 10 %) транспортируется в растворенном состоянии.
Другая группа гормонов образует комплексные обратимые соединения: с форменными элементами крови (5—10 %).
Третья группа связывается с белками плазмы крови; в таком состоянии транспортируется около 80 % гормонов. К белкам крови, связывающим гормоны, относятся тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ); кортикоидсвязывающий глобулин (КСГ), взаимодействующий с глюкокортикоидами; прогестинсвязывающий гормон (ПГС) или транспрогестин, избирательно взаимодействующий с прогестинами (женскими половыми гормонами); эстрогенсвязывающий глобулин (ЭСГ); тестостерон-эстрогенсвязыающий глобулин (ССГ), или сексстероидсвязывающий гормон, взаимодействует с андрогенами и эстрадиолом.
Эти комплексы образуются спонтанно в результате неферментативного и обратимого процесса. Составляющие комплекс компоненты скреплены слабыми нековалентными связями. Такое комплексирование играет важную роль в жизни гормонов. Оно предохраняет от избыточного накопления свободных гормонов в крови. Так, при беременности увеличивается продукция гормонов щитовидной железы, но так как значительная часть их связывается с белками плазмы, то основной обмен в организме беременной женщины остается в пределах нормы. Помимо этого, связанная форма гормона служит его физиологическим резервом, так как отщепление гормона происходит по мере возникновения потребности. Связь с белками или клетками крови защищает гормон от действия ферментов. Комплексирование с белками препятствует фильтрации низкомолекулярных гормонов через почечные клубочки, т.е. препятствует потери гормонов для организма.
4-й этап — взаимодействие гормона с клеткой-мишенью осуществляется после его освобождения от носителя посредством специфических рецепторов. Рецепторы имеют гликопротеидную или липопротеидную природу. Они могут находиться как на цитоплазматической мембране, так и внутри клетки.
Молекулу рецепгорного белка рассматривают в функциональном отношении как «двухвалентную» структуру, которая с внешней стороны осуществляет прием гормонального сигнала, а с внутренней — посредством специальных механизмов передает этот сигнал в те участки клетки-мишени, которые ответственны за включение специфических гормональных эффекторов.
227
Эффекты
гормона Клеткамишень
Рис. 5.2. Функциональная организация молекулы гормона.
1 — защитный участок; 2 — гаптон; 3 — актон; 4 — усилитель; 5 — защитный участок.
В структуре молекул гормонов выделяют отдельные фрагменты, имеющие разное функциональное значение (рис. 5.2).
•Гаптомеры — адресные фрагменты, которые избирательно связываются с клеточными рецепторами определенных тканей; они обеспечивают поиск, но сами не производят биологического эффекта.
•Эфектомеры, эргомеры или актоны, — фрагменты гормонов, которые обеспечивают гормональные эффекты.
•Вспомогательные фрагменты — не оказывают прямого влияния на проявление гормонального эффекта, но регулируют эффективность гормона и изменяют его стабильность.
Сила и эффективность гормона определяются трехмерной стерической структурой взаимодействующих функциональных фрагментов его молекулы.
5-й этап — метаболическая инактивация (катаболизм) гормонов. Период полужизни гормона, или полураспада (время, необходимое для расщепления половины имеющегося гормона), составляет от нескольких минут до 2 ч (табл. 5.1)
2 2 8
Гормональный метаболизм осуществляется специальными для каждой группы гормонов ферментными системами периферических тканей. Наиболее интенсивно этот процесс протекает в печени, тонкой кишке и почке.
6-й этап — экскреция, или выведение гормонов из организма, осуществляется в виде инактивированных (90 %) и активных (10 %) форм. Основное количество их удаляется через почки (80 %) и лишь небольшая часть (20 %) через желудоч- но-кишечный тракт, куда продукты катаболизма поступают из печени с желчью. Слюнные и потовые железы тоже участвуют в экскреции гормонов; гормоны и продукты их деградации обнаружены в составе пота и слюны.
5.7. Механизмы действия гормонов
Механизм действия гормонов зависит от их строения и свойств. Жирорастворимые гормоны легко проникают через фосфолипидный матрикс мембран и взаимодействуют с рецепторами, находящимися в цитозоле или в структурах ядра клетки. Это приводит к транскрипции генов, вызывающей изменения синтеза клеточных белков и физиологического ответа клетки. Данный механизм называют цитозолъно-ядерным, или прямым (рис. 5.3). Примером могут служить эффекты действия андрогенов, которые усиливают синтез сократительных белков, стимулируют половое и агрессивное поведение, участвуют в формировании социальной иерархии. Действие гормонов с цитозольно-ядерным механизмом развивается относительно медленно, но характеризуется большой продолжительностью.
Водорастворимые гормоны взаимодействуют с рецепторами мембран, от которых сигнал передается на ферментные системы последних. Это приводит к образованию вторичных посредников, влияющих на активность внутриклеточных ферментов, благодаря чему изменяется физиологический ответ клетки. Примером является эффект действия адреналина на сократительную функцию гладкомышечных клеток, рассмотренный в разделе «Автономная нервная система». Такой механизм действия гормонов называют
мембранорецепторным, или косвенным (рис. 5.4). Действие гормонов с данным механизмом развивается быстро, но и быстро заканчивается. Эффекты действия гормонов могут изменяться в результате различных вариантов их взаимодействия.
Некоторые гормоны обладают однонаправленным действием, или синергизмом влияний. Например, адреналин и глюкагон активируют расщепление гликогена в печени до глюкозы и вызывают повышение содержания сахара в кро-
229