Материал: Терапия. Лекция 9. Клиническая фармакология антибактериальные препараты, базисные противовоспалительные препараты

Характеристика основных групп антибактериальных препаратов

Природные пенинициллины

Бензилпенициллин (пенициллин G) и его производные имеют одинаковый антимикробный спектр, однако по уровню активности бензилпенициллин несколько превосходит производные соединения. Различия между препаратами касаются способа применения и фармакокинетических свойств. Несмотря на то, что почти за 60 лет, прошедших с начала применения пенициллина, внедрены многие другие антибиотики, он продолжает оставаться одним из важных препаратов. Основные достоинства бензилпенициллина: мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых возбудителей (стрептококки, менингококки и др.), низкая токсичность и стоимость. Недостатки препарата: приобретенная и постоянно растущая резистентность стафилококков и пневмококков, высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенициллинами.

Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин)

Характеризуются высокой природной активностью в отношении S.pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин), однако и для них актуальна возрастающая проблема пенициллинрезистентных пневмококков. Имеются данные, что амоксициллин в высоких дозах (2—3 г в сутки) пока сохраняет клиническую эффективность в отношении штаммов пневмококка с промежуточной чувствительностью, а также в отношении устойчивых штаммов.

Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Аминопенициллины неэффективны при инфекциях дыхательных путей, вызванных S. aureus, K. pneumoniae и атипичными микроорганизмами. Сравнительная характеристика ампициллина и амоксициллина представлена в таблице 3.

Таблица 3. Различия ампициллина и амоксициллина

Назначение антибиотика показано при: 1) очаговой пневмонии, 2) экссудативном плеврите, 3) приступе бронхиальной астмы, 4) остром вирусном ринофарингите, 5) абсцессе легкого. 1, 2, 5

Комбинация двух антибактериальных препаратов оправдана при: 1) первичном туберкулезном комплексе, 2) очаговой пневмонии, 3) сепсисе, 4) сегментарной пневмонии, 5) обструктивном бронхите.

1, 3, 4

Цефалоспорины

В эту группу входят препараты с различным спектром антимикробной активности, поэтому в зависимости от спектра их разделяют на поколения. Общим для всех цефалоспоринов (кроме цефоперазон/сульбактама) является слабая активность в отношении анаэробных микроорганизмов (поэтому при смешанных инфекциях их следует комбинировать с метронидазолом или линкозамидами). Все цефалоспорины не активны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков, листерий и атипичных микроорганизмов (легионелла, хламидии, микоплазма).

Цефалоспорины I поколения (цефазолин, цефалексин) обладают преимущественной активностью в отношении Грам «+» бактерий (стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторых Грам «–» – E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis. Однако в связи с широким распространением приобретенной устойчивости госпитальных штаммов Грам «–» бактерий, клиническое значение цефалоспоринов I поколения при этих инфекциях невелико. Основная область клинического применения цефазолина — предполагаемая или установленная стафилококковая инфекция различной локализации.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефокситин, цефаклор) обладают более широким спектром активности против Грам «–» бактерий, находят более широкое применение при внутрибольничных инфекциях, однако в большинстве случаев их целесообразно сочетать с аминогликозидами. Цефуроксим аксетил включен в большинство международных стандартов лечения внебольничной пневмонии и бронхита ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков, однако в отношении пенициллинрезистентных пневмококков имеются те же проблемы и опасения, как и у аминопенициллинов.

К цефалоспоринам III поколения относятся цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон. Они характеризуются высокой активностью в отношении Грам«–» энтеробактерий, причем цефотаксим и цефтриаксон превосходят цефтазидим и цефоперазон. Принципиальное различие между этими препаратами заключается в действии на синегнойную палочку: цефотаксим и цефтриаксон не обладают значимой активностью против P. aeruginosa, цефтазидим и цефоперазон активны в отношении P. aeruginosa(цефтазидим несколько превосходит цефопаразон). Соответственно различается и место этих цефалоспоринов при внутрибольничных инфекциях. Цефтазидим и цефоперазон являются базовыми препаратами при лечении установленных псевдомонадных инфекций или заболеваний с высоким риском наличия P.aeruginosa.Цефотаксим и цефтриаксон являются в настоящее время базовыми препаратами при лечении различных госпитальных инфекций. Уровень активности у этих цефалоспоринов одинаков, различия между ними связаны со скоростью элиминации: период полувыведения цефтриаксона составляет около 8 ч, поэтому препарат назначается в дозе 2 г с интервалом 24 ч, цефотаксим выводится быстрее, поэтому обычно дозируется 2 г с интервалом 6–8 ч.

Цефалоспорины IV поколения

Цефалоспорины IV поколения представлены в настоящее время одним препаратом — цефепимом, обладающим наиболее широким и сбалансированным спектром антимикробной активности среди цефалоспориновых антибиотиков. Клинически важно, что цефепим может сохранять активность в отношении некоторых штаммов энтерабактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения. Цефепим также проявляет активность в отношении некоторых штаммов Klebsiella spp., продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра, однако ряд штаммов устойчив. Основная область применения цефепима в клинике — тяжелые внутрибольничные инфекции, особенно в случае резистентных к цефалоспоринам III поколения энтеробактерий.

Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины не активны в отношении микоплазм и хламидий, поэтому клинически не эффективны при атипичных пневмониях.

От I к IV поколению цефалоспоринов наблюдается смещение спектра антимикробной активности от Грам «+» к Грам «–» микробам, появляется антианаэробная активность (табл. 4).

Таблица 4. Смещение спектра активности цефалоспоринов (Periti P., 1996)

Одним из путей повышения антимикробной (прежде всего антистафилококковой) активности пенициллина, его производных и цефалоспоринов является использование ингибиторов β-лактамаз (сульбактам, тазобактам, клавулановая кислота). Они входят в состав комбинированных препаратов, содержащих β-лактамный антибиотик (ампициллин, амоксициллин и др.) и один из ингибиторов β-лактамаз. Такие препараты получили название ингибиторозащищенных пенициллинов. Амоксициллин/клавуланат (амоксиклав, аугментин) в настоящее время рассматривается как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций. Применяется также комбинация цефалоспорина III поколения цефоперазона с сульбактамом (сульперазон).

Назначение какого антибиотика наиболее целесообразно при хламидийной пневмонии: 

Сумамед 

Назначение какого антибиотика наиболее целесообразно при микоплазменной пневмонии:

Азитромицин 

Какие антибиотики предпочтительнее назначить при пневмонии не требующей госпитализации?

Ваш ответ :

Женщина 30 лет после сильного переохлаждения отмечает появление болей в правой половине грудной клетки, связанные с дыханием, повышение температуры тела до 39°С, озноб, надсадный кашель, потливость. При осмотре: гиперемия лица, Herpes labialis, ЧДД – 26 в минуту. В легких укорочение перкуторного звука справа ниже угла лопатки, здесь же выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы. В анализе мокроты – пневмококки. На рентгенограмме инфильтрация в нижней доле правого легкого. Выставлен диагноз — внегоспитальная пневмония. Антибактериальные препараты какой группы должны быть назначены?

40-летнему больному с абсцессом легких при неэффективности оксациллина следует назначить антибиотик:

Ваш ответ :

Больной, 35 лет с диагнозом внегоспитальная пневмония, получает пенициллин по 250000 ЕД в сутки, самочувствие не улучшилось.

Ваша тактика:

Ваш ответ :

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) широко используются при лечении заболеваний органов дыхания. Они относятся к числу лекарственных средств, обладающих выраженной противовоспалительной активностью.

Механизм противовоспалительной активности глюкокортикоидов остается предметом научных исследований. Сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммированы на рис. 2.

Рисунок 2. Механизм действия глюкокортикоидов.

Начало формы

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные стероиды занимают исключительно важное место в лечении бронхиальной астмы. В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:

• высокое сродство к рецепторам;

• выраженная местная противовоспалительная активность;

• более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;

• низкая биодоступность.

В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА). Большинство из них имеют формы для введения в бронхи и полость носа.

Системная активность топических стероидов обусловлена их фракцией, поступающей в кровоток (рис. 3). Она складывается из количества, которое оседает в полости рта, проглатывается и всасывается в кишечнике, а также из той части, которая всасывается в кровь из легких. Поэтому наиболее важными фармакокинетическими характеристиками стероидов являются биодоступность при пероральном и ингаляционном приеме, объем распределения и период полувыведения из крови и легких. Эти показатели определяют терапевтический индекс глюкокортикоидов, т.е. отношение их местной противовоспалительной активности и системного действия.

Рисунок 3. Системная концентрация ингаляционных глюкокортикоидов

К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных ГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные ингаляторы (ДИ), ДИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность современных порошковых ингаляторов (турбухалера, изихейлера и др.) и ДИ со спейсером (классический спейсер, ДЖЕТ-система) выше, чем ДИ. 

Они увеличивают поступление ЛС в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Следует отметить, что использование порошковых ингаляторов требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (< 5 мкм) диаметра, который обеспечивает их проникновение в дыхательные пути. 

Турбухалер на сегодняшний день является самым эффективным способом доставки лекарственных средств в форме порошка даже у больных с выраженными расстройствами дыхательной функции. Достоинствами данной ингаляционной системы также являются наличие счетчика доз и простая техника проведения ингаляций, способствующие ее правильному использованию большинством пациентов. Существенно облегчает терапию ингаляционными ГКС использование ДЖЕТ-системы. Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц беклометазона при применении ДИ с ДЖЕТ-системой составляет 2,7 мкм, упрощается техника приема ЛС, гарантируется точность полученной дозы.

Показаниями к применению ингаляционных ГКС

В последние годы появились растворы ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) для введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Обсуждается их место в лечении БА. В некоторых исследованиях показано, что использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу пероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. В ряде случаев они могут заменить пероральные стероиды при лечении обострений БА. Использование суспензии БУД рекомендуется у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет для лечения астмы средней тяжести и тяжелого течения как альтернатива дозированным ингаляторам со спейсером. Небулайзерная терапия также рекомендуется больным, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства.