Статья: Полиморфизм генов фолатного цикла и степень тяжести расстройств аутистического спектра

Результаты и обсуждение

В соответствии с исследовательскими диагностическими критериями Международной классификации болезней 10-го пересмотра, у исследуемых детей расстройства аутистического спектра распределились следующим образом: детский аутизм выявлен в 86 случаях (84,3%), у 14 исследуемых детей отмечался атипичный аутизм (13%), в 2 случаях (2%) выставлен диагноз синдрома Аспергера. В эти группы вошли дети с различным уровнем интеллектуального развития, как соответствующим норме, так и с различными степенями интеллектуальной недостаточности.

Согласно диагностическим критериям Международной классификации болезней 11-го пересмотра, рекомендованной к применению Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) с 01.01.2022 г., расстройства аутистического спектра у исследуемой группы детей распределились следующим образом: 76% детей к подкатегории 6A02.3 - расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и речи, 22% детей к подкатегории 6A02.5 - расстройство аутистического спектра с нарушением интеллектуального развития и отсутствием функционального языка, 2% детей относятся в подкатегорию 6A02.0 - расстройство аутистического спектра без нарушения интеллектуального развития и с легким нарушением или без нарушений функциональной речи [21].

Результаты молекулярно-генетического исследования показали, что у большинства детей исследуемой группы отмечалось 1-4 полиморфизма в генах фолатного цикла в 98% случаев. В двух (2%) случаях мутаций в генах фолатного цикла не наблюдалось. В 12 случаях (12%) выявлено только по одному полиморфизму. Комбинация двух полиморфизмов встретилась в 38 случаях (37%).

Одновременно сочетание трех полиморфизмов генов фолатного цикла выявлено в 35 случаях (34%). Из них чаще всего выявлены полиморфизмы генов: MTRR A66G, MTRA 2756G, MTHFR C677T. Комбинация всех четырех полиморфизмов обнаружена у 15 детей (15%).

Частота распределения полиморфных вариантов преобладала в гене MTRR A66G 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) и в гене MTHFR C677T 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T). В 22,5% случаев имел место полиморфизм в гомозиготном состоянии Т/Т, гена MTHFR 677. Полиморфизм гена MTHFR A1298C составил 52% (40% A/C; 12% C/C), а полиморфизм гена MTR A2756G наблюдался в 51% случаев (35,2% A/G; 15,6% G/G).

В результате проведения методики ADOS-2 в 45 случаях (44%) выявлена умеренная степень выраженности симптомов аутизма, в 34% случаев (35 детей) - тяжелая, у 22% детей с расстройствами аутистического спектра наблюдалась легкая степень выраженности клинических признаков аутизма.

При анализе распределения полиморфных вариантов гена MTRRA66G в зависимости от степени тяжести РАС наблюдались достоверные значения для гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов (p<0,05). Гетерозиготный полиморфный вариант в большинстве случаев отмечался при легкой (14,71%) и умеренной (24,51%) степенях тяжести расстройств аутистического спектра.

В свою очередь мутантная гомозигота в наибольшем количестве случаев (19,61%) выявлена при тяжелой степени тяжести РАС, однако при легкой степени выраженности РАС ее количество составляло 0,98% случаев (табл. 1).

Таблица 1 Распределение полиморфных вариантов гена MTRR A66G в зависимости от степени тяжести РАС

Table 1 Distribution of polymorphic variants of the gene MTRR A66G depending on the severity of ASD

Таблица 2 Распределение полиморфных вариантов гена MTR A2756G в зависимости от степени тяжести РАС

Table 2 Distribution of polymorphic variants of the gene MTR A2756G depending on the severity of ASD

Как видно из табл. 2, при умеренной и тяжелой степенях выраженности расстройств аутистического спектра достоверно распределились гетерозиготные и гомозиготные полиморфные варианты (p<0,05). Гетерозиготный полиморфизм A/G гена MTRR A66G в наибольшем количестве (21,57%) встречается при умеренной степени тяжести РАС, а мутантная гомозигота G/G гена фолатного цикла MTRR A66G достоверно обнаруживается в наибольшем количестве случаев (12,75%) при тяжелой степени РАС.

Достоверные значения для гетерозиготных и гомозиготных аллельных вариантов имеет распределение полиморфизма гена MTHFR C677T (p<0,05). Отмечается практически равномерное выявление гетерозиготного полиморфизма С/Т гена MTHFR C677T при легкой (10,78%), умеренной (18,63%) и тяжелой (14,71%) степенях тяжести расстройств аутистического спектра. Сохраняется тенденция к наибольшему распределению (16,67%) мутантной гомозиготы Т/Т гена MTHFR C677T при тяжелой степени выраженности РАС (табл. 3).

Таблица 3 Распределение полиморфных вариантов гена MTHFR C677T в зависимости от степени тяжести РАС

Table 3 Distribution of polymorphic variants of the gene MTHFR C677T depending on the severity of ASD

Как демонстрируют данные табл. 4, гетерозиготный вариант А/С гена MTHFR A1298C в наибольшем количестве (20,59%) встречается при умеренной степени тяжести РАС, а при тяжелой степени выраженности симптомов расстройств аутистического спектра выявляется в 12,75% случаев.

При анализе распределения гомозиготного С/С полиморфизма гена MTHFR A1298C отмечено, что при легкой степени тяжести не выявлено наличие гомозиготного варианта (0,00%), а при тяжелой степени выраженности симптомов РАС в 7,84% случаев обнаружено наличие мутантной гомозиготы.

Таблица 4 Распределение полиморфных вариантов гена MTHFR A1298C в зависимости от степени тяжести РАС

Table 4 Distribution of polymorphic variants of the gene MTHFR A1298C depending on the severity of ASD

Результаты исследования показали, что наибольшее количество полиморфизмов наблюдалось в гене MTRR A66G - 78,4% (49% AG; 29,4% G/G) и в гене MTHFR C677T - 66,6% (44% C/T; 22,5% T/T).

При анализе распределения полиморфных вариантов генов фолатного цикла в зависимости от степени тяжести РАС (табл. 1-4) были получены статистически достоверные результаты (p<0,05).

Было установлено, что гетерозиготные полиморфизмы генов фолатного цикла чаще всего встречаются при умеренной степени тяжести РАС, а наибольшее количество гомозиготных, клинически неблагоприятных полиморфизмов генов фолатного цикла встречаются при тяжелой степени выраженности клинических признаков аутизма.

Заключение

По нашему мнению, степень тяжести расстройств аутистического спектра может быть обусловлена в том числе генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла.

Так, полученные данные свидетельствуют, что гетерозиготные полиморфные варианты генов фолатного цикла встречаются при умеренной степени тяжести РАС, тогда как гомозиготные аллельные варианты генов, которые являются наиболее неблагоприятным вариантом носительства, в преобладающем количестве случаев достоверно представлены при тяжелой степени выраженности клинических симптомов РАС. В свою очередь при легкой степени тяжести расстройств аутистического спектра в большинстве случаев представлены аллельные варианты генов с правильной нуклеотидной последовательностью аминокислот в кодоне.

В связи с этим дети с расстройствами аутистического спектра, ассоциированными с генетическим полиморфизмом ферментов фолатного цикла, нуждаются в индивидуализированном подходе к определению тактики проведения профилактической вакцинации, медицинскому сопровождению, в обеспечении раннего выявления психопатологических симптомов РАС и разработке новых способов коррекции.

Литература

1. Larina T.N., Suprun S.V. (2018) Folatnyjcikl: patogeneticheskie mekhanizmy oslozhnenij beremennosti (literatumyj obzor) [Folate cycle: pathogenetic mechanisms of pregnancy complications (literature review)]. Byulleten', no 70, pp. 113-120.

2. Bicadze V.O., Samburova N.V., Makacariya N.A., Mishchenko A.L. Folat deficitnye sostoyaniya v akusherskoj praktike i problema ih korrekcii (2016) [Folate-deficient conditions in obstetric practice and the problem of their correction]. Akusherstvo, ginekologiya ireprodukciya, no 1, pp. 38-48.

3. Voevodin S.M., Shemanaeva T.V. (2018) Profilaktika vrozhdennyh porokov razvitiya u ploda (obzor literatury) [Prevention of congenital malformations in the fetus (literature review)]. Sovremennyeproblemyzdravoohraneniya imedicinskojstatistiki, no 2, pp. 86-93.

4. Snezhickij V.A., Pyrochkin V.M. (2011) Klinicheskie aspekty gipergomocisteinemii: monografiya [Clinical aspects of hyperhomocysteinemia: monograph]. Grodno: GrGMU. (in Russian)

5. Chulkov V.S., Chulkov V.S. (2018) Polimorfizmy genov folatnogo cikla pri onkologicheskih zabolevaniyah [Polymorphisms of folate cycle genes in oncological diseases]. Vestniksoveta molodyh uchyonyh ispecialistovChelyabinskoj oblasti, vol. 2, no 1 (20), pp. 105-106.

6. Zhilyaeva T.V., Makedonskaya O.G., Chumakov M.E., Blagonravova A.S., Mazo G.E. (2019) Associaciya geneticheskih polimorfizmov v 12-zavisimyh fermentov folatnogo cikla s shizofreniej i ee simptomami v Nizhegorodskom regione Rossii [Association of genetic polymorphisms in 12-dependent folate cycle enzymes with schizophrenia and its symptoms in the Nizhny Novgorod region of Russia]. Social'naya i klinicheskaya psihiatriya, vol. 29, no 2, pp. 14-21.

7. Peng Q., Lao X., Huang X., Qin X., Li S., Zeng Z. (2015) The MTHFR C677T polymorphism contributes to increased risk of Alzheimer's disease: evidence based on 40 case-control studies. Neurosci. Lett., vol. 586, pp. 36-42. doi:10.1016/j.neulet.2014.11.049

8. Foldager L., Kohler O., Steffensen R., Thiel S., Kristensen A.S., Jensenius J.C., Mors O. (2014) Bipolar and panic disorders may be associated with hereditary defects in the innate immune system. J. Affect Disord., vol. 164, pp. 148-154. doi:10.1016/j.jad.2014.04.017

9. Grechanina E.Ya. (2013) Autizm. Geneticheskiei epigeneticheskie problemy [Autism. Genetic and epigenetic problems]. Nauchnyj zhurnal MOZ Ukrainy, no 2 (3), pp. 29-48.

10. Richard E.F., John C.S., Edward V.Q. (2017) Folate metabolism abnormalities in autism: potential biomarkers. Biomark.Med., vol. 8, no 11, pp. 1-13. doi: 10.2217/bmm-2017-0109

11. Radzinskij V.E. (2014) Folaty vXXI veke vne beremennosti. Tol'ko dokazannye fakty [Folates in the twenty-first century outside of pregnancy. Only proven facts]. Moscow: Status Paesens. (in Russian)

12. Semenovyh E.A. (2019) Geny folatnogo cikla: chastota i klinicheskaya rol' polimorfizmov [Folate cycle genes: frequency and clinical role of polymorphisms]. Proceedings of the Fundamental'naya nauka v sovremennoj medicine 2019: materialy satell.distanc. nauch.-praktich.konf. studentov i molodyhuch yconyh (Minsk, Belarus, March 22, 2019) (eds. A.V. Davidyan, E.Yu. Pristrom, E.A. Podgolina, S.G. Lepeshko). Minsk: BGMU, pp. 382-384.

13. Y8ckiv A.A., Ermak O.A. (2013) Polimorfizm S677T gena MTHFR v belorusskoj populyacii [Polymorphism S677T of the gene MTHFR in Belarusian population]. Proceedings of the Nauchnyj potencial molodezhi-budushchemu Belarusi: materialy VII Mezhdunarodnoj molodezhnoj nauch.- praktich. konferencii (Pinsk, Belarus, April 10,2013 г) (eds.Shebeko L.L. at all.). Pinsk: PolessGU, pp. 232-234.