Сигнальные пути регуляции пролиферации и дифференцировки клеток задействованы в противоопухолевых эффектах МТ, реализуемых, прежде всего, за счет рецептор- опосредованного ингибирования пролиферации, индукции апоптоза, подавления межклеточного взаимодействия при метастазировании опухолевых клеток, а также блокады ангиогенеза [39-41]. Так, при раке яичников МТ ингибирует внутриклеточную сигнализацию при участии Akt, p38 MAPK и mTOR, а также ось NE/AKT/p-catenin/SLUG, при раке молочной железы - Akt, PKC и ERK, что приводит к активации гена ТР53; в клетках гепатоцеллюлярной карциномы МТ независимо от рецепторов подавляет активность mTORCl, а также митохондриальное дыхание за счет блокады гликолиза и снижения мембранного потенциала митохондрий. Онкостатическое действие МТ при злокачественных опухолях различного происхождения является объектом интенсивного изучения в экспериментальных условиях in vivo, in vitro, in silico, in chemico, а сам МТ рассматривается как перспективный химиотерапевтический фактор широкого спектра действия при опухолях репродуктивной системы, ЖКТ и печени, лимфомах и др. [42].
Наиболее изученными являются антиоксидантный и связанные с ним противовоспалительный и антиапоптогенный эффекты МТ. Антиоксидантная функция МТ является наиболее древней в филогенетическом плане и зафиксирована уже у фотосинтезирующих бактерий, у которых МТ синтезируется преимущественно днем, когда продукция АФК максимальна. Это, в частности, объясняет синтез МТ в митохондриях, где его содержание не зависит от синтеза МТ в эпифизе. МТ и его метаболиты способны напрямую нейтрализовать до 10 АФК, включая гидроксильный радикал, и превосходят по этой способности известные антиоксиданты: витамин С, витамин Е, глутатион и NADH - как в условиях in vitro, так и in vivo [43]. Еще одной особенностью антиоксидантного действия МТ является каскадный характер реакций с АФК и активными формами азота. Важно отметить, что в условиях окислительного стресса и снижения содержания МТ активируется его синтез в организме за счет повышения синтеза и активности серотонин N-ацетилтрансферазы и других ферментов [44]. Помимо прямого действия, МТ оказывает и опосредованное антиоксидантное действие за счет повышения синтеза и активности Mn-, а также Cu, Zn-супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, снижая активность синтазы NO и синтез оксида азота [45]. Антиапоптогенный эффект МТ реализуется за счет ингибирования высвобождения цитохрома С и активации каспазы-3, регуляции экспрессии генов BAX и BCL- 2 при участии внутриклеточного сигнального пути JAK2/STAT3, активации ERK и подавления активности p38 MAPK. Блокада рецепторов МТ сопряжена с проапотогенными эффектами [46].
Ранее нами показано, что локальное в составе оригинальной дермальной пленки и системное применение МТ при экспериментальной термической травме ускоряет заживление кожи в области ожога, восстановление клеточного состава очага повреждения за счет ограничения окислительной деструкции липидов и белков, увеличения экспрессии факторов роста и снижения экспрессии матриксных металлопротеиназ, регуляции активности тучных клеток [3-5].
Иммуномодулирующий эффект МТ реализуется за счет влияния на врожденный и адаптивный иммунитет, регуляцию иммунного ответа. МТ через рецепторы МТ1 и МТ2 увеличивает синтез и секрецию ИЛ-2, а также экспрессию его рецепторов моноцитами/макрофагами, Т-лимфоцитами и тем самым пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток в физиологических и иммуносупрессивных условиях [17]. Перспективным представляется применение МТ при иммуноопосредованных заболеваниях, в частности при миастении Гравис, когда сывороточный уровень МТ и экспрессия его рецепторов снижаются, а протекторный эффект МТ опосредован регуляцией активности регуляторных Т-клеток и снижением секреции провоспалительных цитокинов, повышением секреции ИЛ-10 [47].
Высокий риск возникновения ожирения, сахарного диабета 2-го типа и иных нарушений метаболизма у работающих в ночное время по сменному графику или у людей с нарушениями циркадного ритма и низким уровнем МТ явился предпосылкой для изучения его роли в патогенезе метаболического синдрома и сопутствующих сердечно-сосудистых осложнений [48]. Обнаружена корреляция между секрецией мелатонина и инсулина в ночное время у молодых пациентов с метаболическим синдромом, однако как чрезмерно высокий, так и низкий уровень МТ в крови неблагоприятно влияют на углеводный обмен. Низкий уровень МТ днем поддерживает нормогликемию после пищевой нагрузки, в то время как высокий уровень МТ во время ночного голодания обеспечивает восстановление бета-клеток поджелудочной железы. МТ может как повышать секрецию инсулина через рецепторы МТ2 и высвобождение инозитолтрифосфата, так и снижать через рецепторы МТ1 и МТ2, аденилат- и гуанилатциклазу. МТ модулирует секрецию глюкагона из островковых альфа-клеток, соматостатина из дельта-клеток, глюконеогенез в почках, чувствительность гепатоцитов к МТ. Эффект МТ во многом определяется полиморфизмом генов его рецепторов, прежде всего MTNR1B, в меньшей степени - MTNR1A. Таким образом, МТ обеспечивает тонкую настройку углеводного обмена через свои рецепторы на поджелудочной железе, в печени и жировой ткани. Метаанализ подтвердил позитивное влияние мелатонина как в низких, так и в высоких дозах на уровень глюкозы натощак, резистентность к инсулину и гликированный гемоглобин у больных сахарным диабетом [49].
МТ выступает в роли биомаркера патологии сердечно-сосудистой системы, концентрация которого в сыворотке при острой и хронической сердечной недостаточности снижается и имеет отрицательную корреляцию с N-концевым мозговым натрийуретическим пептидом. МТ за счет антиоксидантных, противовоспалительных, иммуномодулирующих, цитопротекторных, антиапоптогенных, антилипидемических и антиадренергических свойств оказывает благоприятное влияние на функцию сердечной мышцы в физиологических условиях и рассматривается как профилактическое и терапевтическое средство при ишемических и травматических повреждениях миокарда, септической кардиомиопатии, сердечной недостаточности, артериальной и легочной гипертензии [50].
Таким образом, проведенный критический анализ современных источников литературы показал, что МТ является плейотропным фактором и участвует в регуляции циркадных ритмов, сосудистого тонуса, метаболизма, репродуктивной функции, эндокринного и иммунного гомеостаза. Научная новизна проведенного исследования заключается в интеграции современных представлений о механизмах действия МТ: преимущественно через рецепторы МТ1 и МТ2, связанные с G-белками, с последующей активацией широкого спектра внутриклеточных посредников в нейронах сетчатки и стриатума, клетках женских и мужских репродуктивных органов, иммунокомпетентных клетках, плюрипотентных и тотипотентных, мезенхимальных стволовых клетках, стволовых клетках нервной и мышечной ткани, поджелудочной железы, клетках злокачественных опухолей; в обзоре впервые интегрированы нерецепторные эффекты МТ за счет антиоксидантного и связанного с ним противовоспалительного и антиапоптогенного действия. Акцентирована роль фундаментальных исследований по изучению полиморфизмов генов рецепторов МТ в контексте индивидуальных генетических гаплотипов MTNR1A и MTNR1B при метаболических, репродуктивных, аутоиммунных, онкологических и прочих заболеваниях, выявлении групп риска в зависимости от образа жизни, графика работы и других факторов.
Практическая значимость представленных данных с учетом новых сведений о механизме действия связана с расширением спектра показаний для клинического применения МТ при ишемических, дегенеративных поражениях ЦНС, при психических расстройствах, аутизме, депрессии, мигрени, артериальной гипертензии, ишемии миокарда и сердечной недостаточности, метаболическом синдроме и сахарном диабете, патологии женской репродуктивной системы и мужского бесплодия, злокачественных новообразованиях, аутоиммунных заболеваниях, для ускорения репарации кожи после термических и механических травм. С учетом необычайно выраженной плейотропности эффектов МТ, широкого репертуара вариабельных рецепторов, зависимости действия МТ от дозы, времени суток и иных факторов необходимы дальнейшие хорошо спланированные доклинические и клинические исследования, метаанализ полученных результатов, которые не всегда отличаются однозначностью, чтобы лучше очертить преимущества самостоятельного или комбинированного со стандартной терапией применения МТ при различной патологии сердечно-сосудистой системы, центральной и периферической нервной системы, желудочнокишечного тракта, онкологических, иммуноопосредованных и иных заболеваниях в качестве диетической добавки или лекарственного средства. Одной из первостепенных задач является создание новых лекарственных форм МТ, которые позволят существенно расширить возможности его терапевтического применения.
Список литературы
плейотропный мелатонин клиническое применение
1. Осиков М.В., Огнева О.И. Взаимосвязь между изменением этологического статуса и концентрацией некоторых цитокинов в крови при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного освещения // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016. Т. 60. № 4. С. 93-100.
2. Осиков М.В., Гизингер О.А., Огнева О.И. Механизм влияния мелатонина на иммунный статус при экспериментальном десинхронозе в условиях светодиодного освещения // Медицинская иммунология. 2015. Т. 17. № 6. С. 517-524.
3. Осиков М.В., Агеева А.А., Федосов А.А., Ушакова В.А. Роль тучных клеток в репарации кожи после термической травмы при применении дермальной пленки с мелатонином // Вестник Российского государственного медицинского университета. 2021. № 4. С. 36-44.
4. Осиков М.В., Симонян Е.В., Агеева А.А., Синицкий А.И., Агеев Ю.И. Локальный пол- ограничивающий и ускоряющий заживление эффект мелатонина в составе оригинальной дермальной пленки при экспериментальной термической травме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2021. Т. 65. № 1. С. 94-101.
5. Осиков М.В., Агеева А.А., Агеев Ю.И., Синицкий А.И., Шатрова Ю.М. Влияние системного применения мелатонина на интенсивность свободно-радикальной деструкции липидов и белков ожоговой раны в динамике экспериментальной термической травмы // Бюллетень сибирской медицины. 2022. Т. 21. № 1. С. 89-95.
6. Osikov M.V., Boyko M.S., Fedosov A.A., Ilyinykh M.A. Effectiveness of Experimental Colitis Therapy with Original Vitamin D3 Rectal Suppositories. International Journal of Biomedicine. 2022. vol. 12. no. 1. P. 124-133.
7. Осиков М.В., Симонян Е.В., Бойко М.С., Огнева О.И., Ильиных М.А., Воргова Л.В., Богомолова А.М. Влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительной модификации белков в толстом кишечнике при экспериментальном язвенном колите // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020. Т. 170. №. 11. С. 563-568.
8. Liu J., Clough S.J., Hutchinson A.J., Adamah-Biassi E.B., Popovska-Gorevski M., Dubocovich M.L. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu. Rev. Pharm. Toxicol. 2016. vol. 56. P. 361-383.
9. Markus RP, Sousa KS, da Silveira Cruz-Machado S, Fernandes PA, Ferreira ZS. Possible Role of Pineal and Extra-Pineal Melatonin in Surveillance, Immunity, and First-Line Defense. Int J Mol Sci. 2021. vol. 22. no. 22. P. 12143.
10. Soderquist F, Hellstrom PM, Cunningham JL. Human gastroenteropancreatic expression of melatonin and its receptors MT1 and MT2. PLoS One. 2015. vol. 10. no. 3. P. e0120195.
11. Minich D.M., Henning M., Darley C., Fahoum M., Schuler C.B., Frame J. Is Melatonin the "Next Vitamin D"?: A Review of Emerging Science, Clinical Uses, Safety, and Dietary Supplements. Nutrients. 2022. vol. 14. no. 19. P. 3934.
12. Tsotinis A., Afroudakis P.A., Papanastasiou I.P., Sakellaropoulou A., Boniakou M., Komiotis D., Garratt P.J., Delagrange P., Bocianowska-Zbrog A., Sugden D. Mapping the Melatonin Receptor. 8. Selective MT2 Agonists Derived from 5,6-Dihydroindolo[2,1-a]isoquinolines and Related Systems. ChemMedChem. 2022. vol. 17. no. 12. P. 129.
13. Alkozi H.A., Sanchez Montero J.M., Doadrio A.L., Pintor J. Docking studies for melatonin receptors. Expert Opin. Drug Discov. 2018. vol. 13. P. 241-248.
14. Gao Y., Zhao S., Zhang Y., Zhang Q. Melatonin Receptors: A Key Mediator in Animal Reproduction. Vet Sci. 2022. vol. 9. no. 7. P. 309.
15. Stauch B., Johansson L.C., Cherezov V. Structural insights into melatonin receptors. FEBS J. 2020. vol. 287. no. 8. P. 1496-1510.
16. Langmead C.J., Summers R.J. Molecular pharmacology of GPCRs. Br J Pharmacol. 2018. vol. 175. no. 21. P. 4005-4008.
17. Nikolaev G., Robeva R., Konakchieva R. Membrane Melatonin Receptors Activated Cell Signaling in Physiology and Disease. Int J Mol Sci. 2021. vol. 23. no. 1. P. 471.
18. Tse L.H., Wong Y.H. Modeling the Heterodimer Interfaces of Melatonin Receptors. Front Cell Neurosci. 2021. vol. 15. P. 725296.
19. Gerbier R., Ndiaye-Lobry D., Martinez de Morentin P.B., Cecon E., Heisler L.K., Delagrange P., Gbahou F., Jockers R Pharmacological evidence for transactivation within melatonin MT2 and serotonin 5-HT2C receptor heteromers in mouse brain. FASEB J. 2021. vol. 35. no. 1. P. e21161.
20. Millan M.J. Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder: focus on its distinctive mechanism of action. Ther Adv Psychopharmacol. 2022. vol. 12. P. 20451253221105128.
21. Cecon E., Guillaume J.L., Jockers R. Functional Investigation of Melatonin Receptor Activation by Homogenous cAMP Assay. Methods Mol Biol. 2022. vol. 2550. P. 179-188.
22. Moon E., Kim K., Partonen T., Linnaranta O. Role of Melatonin in the Management of Sleep and Circadian Disorders in the Context of Psychiatric Illness. Curr Psychiatry Rep. 2022. vol. 24. no. 11. P. 623-634.
23. Meyer N., Faulkner S.M., McCutcheon R.A., Pillinger T., Dijk D.J., MacCabe J.H. Sleep and circadian rhythm disturbance in remitted schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis. Schizophr Bull. 2020. vol. 46. no. 5. P. 1126-1143.
24. Boiko D.I., Shkodina A.D., Hasan M.M., Bardhan M., Kazmi S.K., Chopra H., Bhutra P., Baig A.A., Skrypnikov A.M. Melatonergic Receptors (Mt1/Mt2) as a Potential Additional Target of Novel Drugs for Depression. Neurochem Res. 2022. vol. 47. no. 10. P. 2909-2924.
25. Olcese J.M. Melatonin and Female Reproduction: An Expanding Universe. Front Endocrinol (Lausanne). 2020. vol. 11. P. 85.
26. Salama A., Abdelnaby E.A., Emam I.A., Fathi M. Single melatonin injection enhances the testicular artery hemodynamic, reproductive hormones, and semen parameters in German shepherd dogs. BMC Vet Res. 2022. vol. 18. no. 1. P. 403.
27. Lucignani G., Jannello L.M.I., Fulgheri I., Silvani C., Turetti M., Gadda F., Vigano P., Somigliana E., Montanari E., Boeri L. Coenzyme Q10 and Melatonin for the Treatment of Male Infertility: A Narrative Review. Nutrients. 2022. vol. 14. no. 21. P. 4585.
28. Hardeland R. Melatonin and the Programming of Stem Cells. Int J Mol Sci. 2022. vol. 23. no. 4. P. 1971.
29. Cachan-Vega C., Vega-Naredo I., Potes Y., Bermejo-Millo J.C., Rubio-Gonzalez A., Gartia- Gonzalez C., Antuna E., Bermudez M., Gutierrez-Rodriguez J., Boga J.A., Coto-Montes A., Caballero B. Chronic Treatment with Melatonin Improves Hippocampal Neurogenesis in the Aged Brain and Under Neurodegeneration. Molecules. 2022. vol. 27. no. 17. P. 5543.
30. Lan M., Zhang Y., Wan X., Pan M.H., Xu Y., Sun S.C. Melatonin ameliorates ochratoxin A- induced oxidative stress and apoptosis in porcine oocytes. Environ. Pollut. 2020. vol. 256. P. 113374.
31. Zhang M., Lu Y., Chen Y., Zhang Y., Xiong B. Insufficiency of melatonin in follicular fluid is a reversible cause for advanced maternal age-related aneuploidy in oocytes. Redox Biol. 2020. vol. 28. P. 101327.
32. Chen S., Qi Y., Wang S., Xu Y., Shen M., Hu M., Du C., Chen F., Chen M., Lu Y., et al. Melatonin enhances thrombopoiesis through ERK1/2 and Akt activation orchestrated by dual adaptor for phosphotyrosine and 3-phosphoinositides. J. Pineal Res. 2020. vol. 68. P. 12637.
33. Abdulwahab D.A., El-Missiry M.A., Shabana S., Othman A.I., Amer M.E. Melatonin protects the heart and pancreas by improving glucose homeostasis, oxidative stress, inflammation and apoptosis in T2DM-induced rats. Heliyon. 2021. vol. 7. no. 3. P. 06474.
34. Yang G., Song M., Hoang D.H., Tran Q.H., Choe W., Kang I., Kim S.S., Ha J. Melatonin prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity through suppression of AMPKa2-dependent mitochondrial damage. Exp. Mol. Med. 2020. vol. 520. P. 2055-2068.