Статья: Патофизиология плейотропных эффектов и перспективы применения мелатонина

Патофизиология плейотропных эффектов и перспективы применения мелатонина

Осиков М.В.¹, Грекова И.В.¹, Ушакова В.А.¹, Федосов А.А.^2,3, Бойко М.С.¹

Терапия заболеваний человека часто связана с возникновением побочных эффектов, полипрагмазией, снижением комплаентности пациентов различного профиля, что является предпосылкой для анализа и патогенетического обоснования применения новых лекарственных средств, в том числе на основе биогенных регуляторов эндогенного происхождения, к которым принадлежит мелатонин (МТ). Цель работы - провести анализ современных данных о механизме действия, биологических эффектах, результатах доклинических исследований и перспективе клинического применения МТ. МТ - наиболее древняя в эволюционном плане молекула, синтезируется у про- и эукариот из триптофана в эпифизе, кишечнике, коже и иных тканях. Впервые представлен критический анализ данных о плейотропном характере регуляции циркадных ритмов, сосудистого тонуса, метаболизма, репродуктивной функции, эндокринного и иммунного гомеостаза, реализуемом преимущественно через рецепторы МТ1 и МТ2, связанные с G-белками. Практическая значимость представленных в обзоре данных связана с возможностью клинического применения МТ при ишемических, дегенеративных заболеваниях ЦНС, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, метаболическом синдроме и сахарном диабете, злокачественных новообразованиях, аутоиммунных заболеваниях, для ускорения репарации тканей. С учетом необычайно выраженной плейотропности эффектов МТ, широкого репертуара вариабельных рецепторов, зависимости действия МТ от дозы, времени суток и иных факторов необходимы доклинические и клинические исследования, метаанализ полученных результатов, чтобы понять преимущества самостоятельного или комбинированного применения МТ при различной патологии в качестве диетической добавки или лекарственного средства. Фундаментальные исследования должны быть сосредоточены на роли полиморфизмов генов рецепторов МТ в контексте индивидуальных генетических гаплотипов MTNR1A и MTNR1B при метаболических, репродуктивных, аутоиммунных, онкологических и иных заболеваниях, направлены на выявление групп риска в зависимости от образа жизни, графика работы и иных факторов. Одной из первостепенных задач является создание новых лекарственных форм МТ, которые позволят существенно расширить возможности его терапевтического применения.

Ключевые слова: мелатонин, рецепторы, плейотропное действие, клиническое применение.

PATHOPHYSIOLOGY OF PLEIOTROPIC EFFECTS AND PROSPECTS FOR THE ШЕ OF MELATONIN IN CLINICAL PRACTICE

Osikov M.V.¹, Grekova I.V.¹, Ushakova V.A.¹, Fedosov A.A. ²'³, Boyko M.S.¹

Therapy of human diseases is often associated with the occurrence of side effects, polypragmasia, a decrease in the compliance of patients of various profiles, which is a prerequisite for the analysis and pathogenetic justification of the use of new drugs, including on the basis of biogenic regulators of endogenous origin, to which melatonin (MT) belongs. The purpose of the work is to analyze modern data on the mechanism of action, biological effects, results of preclinical studies and the prospect of clinical use of MT. MT is the most ancient molecule in evolutionary terms, synthesized in pro- and eukaryotes from tryptophan in the epiphysis, intestines, skin and other tissues. For the first time, a critical analysis of data on the pleiotropic nature of the regulation of circadian rhythms, vascular tone, metabolism, reproductive function, endocrine and immune homeostasis implemented mainly through MT1 and MT2 receptors associated with G-proteins is presented. The practical significance of the data presented in the review is associated with the possibility of clinical use of MT in ischemic, degenerative diseases of the central nervous system, arterial hypertension and heart failure, metabolic syndrome and diabetes mellitus, malignant neoplasms, autoimmune diseases, to accelerate tissue repair. Taking into account the unusually pronounced pleiotropy of the effects of MT, a wide repertoire of variable receptors, the dependence of the action of MT on the dose, time of day, etc. Therefore, preclinical and clinical studies, meta-analysis of the results obtained are necessary in order to understand the advantages of independent or combined use of MT in various pathologies as a dietary supplement or drug. Fundamental research should focus on the role of MT receptor gene polymorphisms in the context of individual genetic haplotypes MTNR1A and MTNR1B in metabolic, reproductive, autoimmune, oncological, etc. diseases, aimed at identifying risk groups depending on lifestyle, work schedule, etc. factors. One of the primary tasks is to create new dosage forms of MT, which will significantly expand the possibilities of its therapeutic use.

Keywords: melatonin, receptors, pleiotropic effect, clinical application.

Поиск новых биологически активных агентов мультитропного действия и создание на их основе лекарственных средств с минимальным набором побочных эффектов по данным доклинических и клинических исследований является актуальной задачей современной фундаментальной и клинической медицинской науки [1, 2]. В этом отношении интересны эндогенные факторы регуляции гомеостаза как потенциальные лекарственные агенты [3-5]. Ранее нами в экспериментальных и клинических условиях продемонстрированы не известные до этого эффекты и протекторная роль эритропоэтина, в том числе в составе оригинальной дермальной пленки, при хронической болезни почек, острой ишемии спинного и головного мозга, термической травме, нарушениях гомеостаза у недоношенных новорожденных, а также оригинальных суппозиториев с витамином D3 - при экспериментальном моделировании воспалительных заболеваний кишечника [5-7]. Цель работы - провести анализ современных данных о механизме действия, биологических эффектах, результатах доклинических исследований, перспективах применения мелатонина (МТ) при различной патологии у человека в источниках, индексированных в базах данных РИНЦ, Pubmed, Medline, преимущественно с 2018 по 2022 гг.

Мелатонин (#-ацетил-5-метокситриптамин) - одна из наиболее древних в эволюционном плане молекул, встречается у эукариот и прокариот. МТ у млекопитающих синтезируется из триптофана в эпифизе и других органах и преимущественно в темное время суток, обладает плейотропными свойствами и участвует в регуляции широкого спектра физиологических функций и процессов [8]. Экстрапинеальный синтез МТ происходит в меланоцитах и кератиноцитах, гепатоцитах, энтерохромафинных клетках слизистой оболочки ЖКТ, альвеолярными и другими резидентными макрофагами [9]. Интересно, что в коже и кишечнике синтезируется МТ больше, чем в эпифизе. В кишечнике содержится примерно в 400 раз больше МТ, чем в эпифизе, причем его синтез в энтерохромафинных клетках происходит как циклически, так и непрерывно в течение суток [10]. Способность синтезировать МТ возникает примерно в 3-месячном возрасте, достигает максимума в период полового созревания (120 пг/мл сыворотки), а затем постепенно снижается вплоть до минимальных значений (менее 20 пг/мл) после 50 лет [11]. На синтез МТ, кроме возраста, влияют диета, применение лекарств, использование источников света ночью, смена часового пояса, поражения ЦНС, сепсис и иные заболевания. МТ обнаружен во всех клетках и тканях, а также жидких средах организма. Он метаболизируется ферментативным (цитохром P450, индолеамин 2,3-диоксигеназа, миелопероксидаза и др.) и неферментативным способом после взаимодействия с активными формами кислорода (АФК) до гидроксилированных форм (2- или 4-, или 6-, или Р-гидроксиМТ) или циклических форм гидроксиМТ.

Ряд функций МТ известны давно, о некоторых сведения постоянно обновляются или появляются новые. Большая часть эффектов МТ реализуется в организме рецептор-зависимым способом. Рецепторы для МТ представлены в большинстве клеток организма у человека и других животных двумя основными типами: МТ1 (Mella), МТ2 (Mellb), которые принадлежат к семейству рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Оба рецептора имеют 60%-ную гомологию у различных животных, включая людей, крыс, мышей, жвачных животных и др. [12]. Несмотря на то что структурно они могут незначительно отличаться (например, у жвачных животных МТ1 и МТ2 примерно на 10 аминокислот длиннее, чем у человека), в функциональном отношении между ними нет межвидовых различий [13, 14]. Третий тип рецептора МТ - МТ3 (Mellc) - обнаружен у птиц, амфибий и рыб, но не у млекопитающих [15]. Полагают, что ортологом рецептора МТ3 у млекопитающих является белок GPR50, который относят к семейству рецепторов МТ ввиду высокой гомологии состава (более 50%) по отношению к МТ1 и МТ2, однако связь GPR50 с МТ или другими лигандами не подтверждена [16].

Как и другие рецепторы, связанные с G-белками, рецепторы МТ1 и МТ2 могут существовать в виде гомодимеров или гетеродимеров, образуя комбинации между собой или другими G-белок-связанными рецепторами; образование гомодимеров MT1/MT1 происходит в 3-4 раза чаще, чем гомодимеров MT2/MT2 и гетеродимеров MT1/MT2 [17]. Орфанный рецептор МТ GPR50 может образовывать гетеродимеры с рецепторами MT1 и MT2, гетеродимер MT2/GPR50 не изменяет аффинность MT2 к МТ, а последствия взаимодействия МТ с гетеродимером MT1/GPR50 до конца не изучены [18]. Рецепторы MT1 и MT2 формируют гетеродимеры с рецептором серотонина 5-HT2C, из них более стабильными являются гетеродимеры MT2/5-HT2C, а не MT1/5-HT2C [19]. Рецепторы MT2/5-HT2C опосредуют свой ответ через подсемейство G-белков Gq и являются потенциальной мишенью антидепрессивных препаратов, в частности агомелатина [20]. Приводят данные, что эффект МТ в нервной и жировой ткани, коже, яичках, гепатоцитах опосредован активацией группы ядерных рецепторов ROR/RZR: RZRa, RORa, RORa2 и RZRP [17]. Внутриклеточная сигнализация от рецепторов МТ1 и МТ2 опосредована активацией G-белков, преимущественно Gi, включая Gai2 и Gai3, и Gq/11, но не Gail, Gaz, Gao, Ga12 или Gas, что приводит к активации аденилатциклазы, протеинкиназы А, протеинкиназы С, MEK/ERK, ERK1/2 МАР, фосфолипазы С, фосфолипазы А2, калиевых и кальциевых каналов, гуанилатциклазы, изменению концентрации диацилглицерола, инозитолтрифосфата, Ca²+ и других мессенджеров [17, 21].

Наиболее известной функцией МТ является регуляция циркадных ритмов [14]. Регуляция МТ циркадных ритмов наблюдается впервые в филогенетическом плане у зоопланктона Platynereis dumerilii. Хорошо изучены эффекты МТ у млекопитающих, включающие влияние на 24-часовые поведенческие циклы, включая цикл «сон - бодрствование», контроль репродуктивных циклов и репродуктивного поведения, терморегуляции и сна. В этом отношении МТ является сигнальной молекулой с уникальным профилем суточной секреции, максимум которой приходится на темное время суток [21]. Данный эффект МТ реализуется через рецепторы МТ1 и МТ2 на нейронах супрахиазматического ядра гипоталамуса. МТ1 опосредуют Gi-зависимую активацию экспрессии «часовых» генов (Clock, Perl, Cryl и Bmall), калиевых каналов, связанных с G- белком (Kir3), ингибируют Р-тип Са²+ каналов в клетках Пуркинье мозжечка через сигнальный путь Gi/GPy/PBK/PKCS; активацию внутриклеточных сигнальных путей МТ2, зависимых от протеинкиназы С. Хотя точный механизм влияния МТ на «часовые» гены не ясен, показано, что нокаутирование гена рецептора МТ1 приводит к снижению экспрессии гена PER1, CFOS и иных, участвующих в регуляции циркадных ритмов, а сам эффект опосредован активностью нейронов стриатума. МТ контролирует светочувствительность сетчатки через гетеродимерный рецептор MT1/MT2 и активацию Gq-связанного сигнального пути Akt/FOXO1. Ранее нами продемонстрировано, что в условиях светодиодного, а также люминесцентного освещения при десинхронозе в эксперименте МТ восстанавливает когнитивные функции, нарушения этологического и иммунного статуса [1, 2]. МТ рассматривается как эффективное средство при нарушении сна и циркадных ритмов, при этом важными являются выбор оптимальной дозы, времени суток для его приема [22]. Установлено нарушение секреции МТ при шизофрении, нейрокогнитивных, нейродегенеративных и биполярных расстройствах, что открывает дополнительные возможности для его терапевтического применения при психических расстройствах, болезни Альцгеймера, аутизме, синдроме дефицита внимания и гиперактивности, депрессии, мигрени и иных состояниях [23, 24].

Последние 40 лет объектом пристального внимания исследователей является влияние МТ на репродуктивную функцию человека. МТ оказывает непосредственное влияние на функцию яичников и репродуктивные циклы через гипоталамо-гипофизарно-репродуктивную ось, а также на стероидогенез и фолликулогенез, имеет значение в патофизиологии эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, преждевременной недостаточности яичников и иной патологии [25]. У мужчин МТ регулирует репродуктивную функцию за счет влияния на секрецию гонадолиберина и лютеинизирующего гормона, регуляцию синтеза тестостерона и созревания тестикул, ограничения окислительного стресса в органах репродукции в условиях воспаления или токсического воздействия. Перспективным рассматривается применение МТ для лечения мужского бесплодия и улучшения качества спермы [26, 27].

МТ регулирует пролиферацию, созревание и дифференцировку стволовых клеток [28]. Данный эффект блокируется конкурентным антагонистом рецепторов мелатонина, люзиндолом, в частности в нервных стволовых клетках и плюрипотентных стволовых клетках [29]. На уровне тотипотентных стволовых клеток действие МТ реализуется за счет защиты от окислительного, токсического и других форм клеточного стресса, ускорения созревания яйцеклеток [30, 31]. МТ через рецепторы MT1 и MT2 оказывает стимулирующее действие на мегакариоцито- и тромбоцитопоэз через активацию ERK1/2- и Akt-зависимых путей [32]. Стволовые клетки поджелудочной железы находятся под влиянием МТ через МТ2 и активацию ERK-сигнального пути, что поддерживает их пролиферативный статус, эффект потенцируется TGF-рі и 8МА04-путь [33]. Имеются данные о стимуляции МТ пролиферативной активности миобластов через путь Wnt/p-катенина, однако его влияние на созревание кардиомиобластов недостаточно изучено и по большей части связано с цитопротекцией при участии SIRT1 и других посредников [34]. Выводы о стимуляции МТ пролиферативной активности фибробластов кожи и эндотелиальных стволовых клеток при участии c-Myc, FGF-P, Wnt/p-катенина, SCF (фактора стволовых клеток), рецепторной тирозинкиназы и иных пока неоднозначны. В отношении влияния МТ на плюрипотентные стволовые клетки волосяных фолликулов получены данные об активации МТ сигнальных путей, их программировании и дифференциации при участии Wnt/p-катенина [35]. МТ стимулирует нейрогенез за счет активации пролиферации и дифференцировки нейрогенных стволовых клеток и одновременного снижения активности астроцитов, олигодендроцитов. Особый интерес вызывают эффекты МТ в отношении мезенхимальных стволовых клеток (МСК), отличающихся высокой плюрипотентностью, направление их дифференцировки зависит не только от действия самого МТ, но и эффектов микроокружения и эпигенетических факторов. В частности, активируя факторы транскрипции в МСК C/EBPP и PPAR-y, МТ способствует их адипогенной дифференциации, другие факторы отвечают за остеогенную и хондрогенную дифференциацию под влиянием МТ. Последний факт, а также способность снижать активность остеокластов позволяют рассматривать МТ как потенциальный терапевтический агент при остеопорозе [36]. При участии транскрипционных факторов Wnt5а, Frz3, ROR2 МТ способствует дифференцировке МСК, фибробластов в нейроны, что открывает широкие возможности применения МТ при нейродегенеративных заболеваниях, нейрореабилитации после ишемического или травматического повреждения ЦНС [37]. Продемонстрирована в эксперименте прямая способность МТ стимулировать регенерацию моторных нейронов, что связано с активацией внутриклеточного пути ERK1/2 [38].