Негативная регуляция иммунной функции TIM-1 в В-клетках играет ключевую роль в предотвращении иммунного отторжения. Ингибирование передачи сигналов TIM-1-Fc ингибирует дифференцировку и функцию CD4 + T-клеток и дополнительно снижает хронические реакции отторжения. Обнаружено, что подавление сигнала TIM-1 в CD4 + T-клетках может ингибировать активность макрофагов и уменьшать повреждение трансплантированной печени в мышиной модели. TIM-1 также является ключевой молекулой в регуляции иммунного отторжения аллогенной трансплантации, а функциональный дефицит TIM-1 также является одним из механизмов аутоиммунных заболеваний. Экспрессия TIM-3 и TIM-1 на поверхности тучных клеток мыши способствует секреции IL-13, IL-6 и IL-4, указывая на то, что тучные клетки также регулируют иммунную функцию посредством членов TIM. Исследование также показало, что ингибирование сигнала TIM-1 может уменьшить инфильтрацию Т-клеток в аллергические ткани кожи и ткани при аутоиммунных заболеваниях, а дефицит TIM-1 снижает заболеваемость аллергической астмой в мышиной модели. Следовательно, TIM-1 также может быть связан с молекулярным механизмом аллергических заболеваний.
TIM-1 для иммунитета к раку
Иммунный ответ типа 1, опосредованный клетками Th1, цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), NK-клетками, NKT-клетками и гамма-дельта-Т-клетками, считается критическим компонентом клеточно-опосредованного иммунитета против опухоли. CD8 + Т-клетки являются важными подмножествами Т-клеток в специфическом иммунном ответе. Они являются последними эффекторными клетками, убивающими опухоль и ингибирующими прогрессирование опухоли in vivo , которые широко используются в адоптивной иммунотерапии опухолей. У человека наличие клеток Th1 и ЦТЛ в опухоли может быть благоприятным прогностическим признаком. Однако многие опухоли, инфильтрирующие Th1 и CD8 +Т-клетки находятся в состоянии невосприимчивости из-за локальных и системных механизмов иммуносупрессии у онкологических больных, а также у мышей с опухолями и даже играют защитную роль в отношении опухоли. Отсутствие костимуляции лимфоцитов 1 типа является основным механизмом, лежащим в основе индуцированной опухолью иммунной толерантности. Таким образом, агонистические антитела против костимулирующих рецепторов, таких как 4-1BB и CD40, показали многообещающие противоопухолевые эффекты в различных доклинических моделях опухолей, которые оцениваются в клинических испытаниях. Сигнал костимуляции играет важную роль в CD8 + T-клетках. В модели острой почечной недостаточности, индуцированной цисплатином, блокирование сигнала TIM-1 может значительно снизить количество CD8 + Т-клеток и ингибировать секрецию IFN- г , указывая на то, что сигнал костимуляции TIM-1 может усиливать эффект CD8 +. Т-клетки.
В семействе TIM на сегодняшний день подтверждено, что TIM-3 связан с опухолью, и обнаружено, что экспрессия TIM-3 оказывает важное влияние на микроокружение опухоли. Тем не менее, у нас все еще есть много неизвестных относительно эффектов противоопухолевого иммунитета TIM-1. Есть только несколько статей, которые можно найти, которые посвящены противоопухолевому эффекту TIM-1, но было установлено, что TIM-1 может способствовать пролиферации и дифференцировке Т-клеток путем связывания с различными агонистическими лигандами. Исследование показало, что фосфорилирование тирозина TIM-1 может задействовать адаптеры PI3K p85, которые стимулируют активацию и функцию Т-клеток. В микроокружении опухоли эффекторные клетки, такие как CD8 + Т-клетки, непосредственно участвуют в иммунном ответе и могут усиливать распознавание антигена, пролиферацию и дифференцировку других эффекторных клеток. Лигирование трансмембранного белка TIM-1 может костимулировать активацию Т-клеток сигнальным путем PI3K. Агонистические антитела к TIM-1 также способны индуцировать активацию Т-клеток без дополнительных стимулов; PI3K является важным фактором в опосредовании передачи сигналов TIM-1. Известно, что сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR играет решающую роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и метаболизма. Иммунные клетки и опухолевые клетки конкурируют за энергию. Активация некоторых сигнальных молекул, тесно связанных с энергетическим метаболизмом, регулирует активацию, дифференцировку и функцию Т-клеток и дополнительно усиливает распознавание антигена, пролиферацию и дифференцировку Т-клеток. На данный момент сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR является мишенью для терапии опухолей. Фактор транскрипции T-bet/Eomes участвует в регуляции функции CD8 + Т-клеток и индуцирует дифференцировку CD8 + Т-клеток в эффекторные и центральные Т-клетки памяти. Уровень экспрессии TIM-1 и T-bet/Eomes оказывает важное влияние на регуляцию биологической функции Т-клеток, а экспрессия T-bet тесно связана с прогнозом пациентов с опухолями. Мы проанализировали 152 случая больных раком желудка и обнаружили, что экспрессия T-bet тесно связана с выживаемостью пациентов с опухолью. Количество T-bet положительных Т-клеток в опухолевых тканях оказывает существенное влияние на прогноз пациентов. T-bet/Eomes, стимулирующий активацию и дифференцировку CD8 + Т-клеток, значительно повышается в опухоли на третий день после радиочастотной абляции (РЧА), а уровень экспрессии TIM-1 в инфильтрирующих CD8 + Т-клетках снижается. значительно активизировался. У мышей с двойным нокаутом опухоли T-bet/Eomes было обнаружено, что экспрессия TIM-1 очень низка в инфильтрирующих CD8 + T-клетках, стимулированных опухолевым антигеном, а у мышей дикого типа она значительно повышается (данные не показаны)). В настоящее время считается, что TIM-1 улучшает секрецию некоторых цитокинов, таких как IL-4 и IFN- г. Иммунный ответ типа 1 TIM-1-опосредованной активации Т-клеток связан с противоопухолевым иммунитетом через транскрипционный фактор T-bet/Eomes и сигнальный путь PI3K.
1. Ganusov VV, De Boer RJ. Do most lymphocytes in humans really reside in the gut? Trends Immunol. 2007;28(12):514-518.
2. Masopust D, Vezys V, Marzo AL, Lefrancois L. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue. Science. 2001;291(5512):2413-2417.
3. Gebhardt T, Wakim LM, Eidsmo L, Reading PC, Heath WR, Carbone FR. Memory T cells in nonlymphoid tissue that provide enhanced local immunity during infection with herpes simplex virus. Nat Immunol. 2009;10(5):524-530.
4. Masopust D, Choo D, Vezys V, Wherry EJ, Duraiswamy J, Akondy R, Wang J, Casey KA, Barber DL, Kawamura KS, Fraser KA, Webby RJ, Brinkmann V, Butcher EC, Newell KA, Ahmed R. Dynamic T cell migration program provides resident memory within intestinal epithelium. J Exp Med. 2010;207(3):553-564.
5. Jiang X, Clark RA, Liu L, Wagers AJ, Fuhlbrigge RC, Kupper TS. Skin infection generates non-migratory memory CD8+ T(RM) cells providing global skin immunity. Nature. 2012;483(7388):227-231.
6. M.E. Snyder, M.O. Finlayson, T.J. Connors, P. Dogra, T. Senda, E. Bush, D. Carpenter, C. Marboe, L. Benvenuto, L. Shah, H. Robbins, J.L. Hook, M. Sykes, F. D'Ovidio, M. Bacchetta, J.R. Sonett, D.J. Lederer, S. Arcasoy, P.A. Sims, D.L. Farber, Generation and persistence of human tissue-resident memory T cells in lung transplantation, Sci Immunol 4(33) (2019).
7. Bartolome-Casado R, Landsverk OJB, Chauhan SK, Richter L, Phung D, Greiff V, Risnes LF, Yao Y, Neumann RS, Yaqub S, Oyen O, Horneland R, Aandahl EM, Paulsen V, Sollid LM, Qiao SW, Baekkevold ES, Jahnsen FL. Resident memory CD8 T cells persist for years in human small intestine. J Exp Med. 2019;216(10):2412-2426.
8. Bartolome-Casado R, Landsverk OJB, Chauhan SK, Saetre F, Hagen KT, Yaqub S, Oyen O, Horneland R, Aandahl EM, Aabakken L, Baekkevold ES, Jahnsen FL. CD4(+) T cells persist for years in the human small intestine and display a TH1 cytokine profile. Mucosal Immunol. 2021;14(2):402-410.
9. L.J. Pallett, A.R. Burton, O.E. Amin, S. Rodriguez-Tajes, A.A. Patel, N. Zakeri, A. Jeffery-Smith, L. Swadling. Maini, Longevity and replenishment of human liver-resident memory T cells and mononuclear phagocytes, J Exp Med 217(9) (2020).
10. B.G. Wiggins, L.J. Pallett, X. Li, S.P. Davies, O.E. Amin, U.S. Gill, S. Kucykowicz, A.M. Patel, The human liver microenvironment shapes the homing and function of CD4(+) T-cell populations, Gut (2021).