Витебский государственный медицинский университет
Кафедра клинической микробиологии
Реферат
На тему: ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ИММУНИТЕТА
Выполнила:
Студентка 2 курса 21 группы
Лечебного факультета
Милая А.Ю.
Преподаватель:
К.м.н., доцент,
Сенькович С.А
Витебск 2023
Оглавление
Введение
TRM - клетки в опухолевом иммунитете
Структура и основные функции TIM
Иммунная регуляция TIM-1
TIM-1 для иммунитета к раку
Список использованной литературы
резидентные клетки память опухолевый иммунитет регуляция
Введение
Биология Т-лимфоцитов человека, по практическим соображениям, в основном определялась Т-лимфоцитами, очищенными из периферической крови, и изучение циркулирующих лимфоцитов до сих пор является основой нашей концепции Т-клеточного иммунитета. Однако Т-лимфоциты периферической крови составляют лишь около 1-2% от общего пула Т-клеток в организме. Таким образом, подавляющее большинство Т-лимфоцитов, которые находятся в лимфоидных тканях или которые инфильтрируют или стабильно находятся в нелимфоидных тканях, которые играют ключевую роль в иммунном надзоре и органном гомеостазе, не были тщательно исследованы. Существование Т-лимфоцитов, стабильно находящихся в нелимфоидных тканях, называемых тканево-резидентными или резидентными Т-клетками памяти (TRM) , было постулировано около 20 лет назад и продемонстрировано 10 лет спустя на мышах в экспериментах по трансплантации и парабиозу. У людей длительная персистенция Т-клеток в тканях была недавно продемонстрирована в трансплантированных органах, таких как легкие, кишечник и печень, в которых было показано, что донорские Т-клетки находятся внутри трансплантата более 1 года, но в периферической крови реципиентов не обнаружено.
Клетки TRM могут быть либо CD4 + , либо CD8 + -лимфоцитами, обитать в нелимфоидных тканях, патрулировать свое окружение и могут быстро реагировать при повторном воздействии их антигенов, обеспечивая защитный иммунитет независимо от Т-клеток, недавно рекрутированных из периферической крови. При повторном воздействии антигена клетки TRM могут запускать быстрые адаптивные иммунные ответы и способствовать врожденным реакциям, таким как созревание дендритных клеток (DC) и активация естественных клеток-киллеров. Они также могут обеспечивать защиту от антигенных неродственных патогенов и усиливать активацию небольшого числа клеток, вызывая общеорганный ответ. Эти особенности позволяют клеткам TRM потенциально выступать в качестве критических игроков в иммунном надзоре за солидными опухолями, особенно на ранних стадиях клеточной трансформации. Фактически клиническое проявление опухолей подразумевает, что раковые клетки ускользнули от иммунного надзора, в том числе со стороны клеток TRM . На этом этапе иммунный ответ в основном опосредуется недавно рекрутированными эффекторными Т-клетками, специфичными к опухолевым антигенам или вирусным антигенам из инфицированных опухолевых клеток. По сравнению с их защитной функцией при инфекционных заболеваниях, точная роль клеток TRM в противоопухолевом иммунитете изучена недостаточно. Тем не менее, недавние исследования на мышах предоставили доказательства значимого вклада клеток TRM в иммунный ответ на различные типы опухолей. Более того, несколько исследований опухолей человека показали положительную корреляцию между обилием клеток TRM и лучшим прогнозом у онкологических больных.
Иммунная супрессия является важным фактором уклонения опухоли от иммунного ответа. Как правило, иммунная система пациентов с опухолями часто имеет чрезмерные ингибирующие функции, которые индуцируются регуляторными Т-клетками (Treg), супрессорными клетками миелоидного происхождения (MDSC) или секрецией иммуносупрессивных цитокинов, таких как фактор роста опухоли-в (TGF ). - в ) и интерлейкин-10 (ИЛ-10). Эти условия представляют собой чрезвычайно благоприятную микросреду для опухолевой прогрессии. Поэтому важно найти новые мишени для обращения вспять иммуносупрессивной микросреды. Идентификация новых классов костимуляторных молекул открывает новые захватывающие возможности для индукции и усиления эффективного эндогенного иммунного ответа на рак. TIM-1, ключевой член и костимулирующая молекула в семействе Т-клеточного иммуноглобулина муцина (TIM), экспрессируется на поверхности Т-клеток. Он может способствовать активации и пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов, которые играют решающую роль в противоопухолевом иммунитете. Наши предварительные исследования показали, что TIM-1 может быть новой кандидатной костимулирующей молекулой для терапии опухолей, поскольку она может непосредственно усиливать функции CD8 + .Т-клетки и/или NK-клетки, а также изменение микроокружения опухоли для более эффективного противоопухолевого иммунного ответа (данные не представлены). В этом обзоре делается попытка описать, как TIM-1 регулирует иммунную функцию и принимает участие в противоопухолевых иммунных реакциях, и иллюстрирует механизм иммунной регуляции.
TRM - клетки в опухолевом иммунитете
Накопленные данные показывают, что клетки TRM часто находятся в опухолях человека, особенно в опухолях эпителиального происхождения, и могут выполнять защитную функцию. Как TRM-клетки участвуют в контроле роста опухоли, еще не определено, равно как и не ясен вклад опухолеспецифических или свидетельских TRM-клеток. Пул внутриопухолевых ТРМ - клеток может состоять из лимфоцитов, присутствующих в ткани до появления трансформированных клеток, таких как вызванные микробами и не специфичных к опухолевым антигенам, и из Т-клеток, специфичных к антигенам опухолевого происхождения. Опухолеспецифический TRM-клетки могут образовываться после эффекторного ответа против иммуногенных трансформированных клеток. Во время равновесной фазы развития опухоли они могут убивать трансформированные клетки и способствовать контролю роста опухоли. Однако клинические проявления опухолей предполагают, что раковые клетки ускользнули от иммунного надзора, например, индуцируя дисфункцию Т-клеток. Дисфункциональные клетки TRM могут реактивироваться путем блокады ингибиторных контрольных точек (например, CTLA4 и PD1), и они могут способствовать эффективности иммунотерапии (см. ниже). Тем не менее, иммунные ответы de novo, запускаемые опухолевыми неоантигенами, ставшими доступными в результате индуцированной радио- или химиотерапией иммуногенной гибели клеток, обычно опосредуются вновь генерируемыми эффекторными Т-клетками (рис. 5). В этом контексте новые опухолеспецифические активированные Т-клетки могут мигрировать из ЛУ в кровоток, а затем в раковую ткань, где они могут выполнять эффекторную функцию. В соответствии с этим сценарием мы наблюдали у пациентов с КРР, получавших неоадъювантную химиотерапию, что Т-клетки, которые инфильтрируют метастазы в печени КРР и демонстрируют самую высокую клональную экспансию, являются эффекторными Т-клетками. Эти эффекторные Т-клетки демонстрируют признаки активации, опосредованной TCR, и лишены типичных признаков клеток TRM ( SN и SA, неопубликованные данные), что позволяет предположить, что они недавно были рекрутированы из кровотока. Потребуются продольные исследования, чтобы оценить, способны ли такие эффекторные ответы генерировать Т-клетки памяти и могут ли эти клетки стать резидентными из-за факторов микроокружения опухоли, таких как TGF-в.
Обилие инфильтрирующих опухоль CD8 + CD103 + T-клеток и повышенная экспрессия сигнатуры TRM значительно коррелируют с продолжительной безрецидивной или общей выживаемостью пациентов со многими различными типами опухолей, включая рак молочной железы, рак легких. Колоректальный рак (КРР), меланома, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, гепатоцеллюлярная карциномы, рак яичников, рак шейки матки, аденокарциному эндометрия и рак мочевого пузыря. Также имеет значение локализация клеток TRM внутри опухоли. Действительно, инфильтрация CD103 + Т-клеток в опухолевый эпителий, но не в строму опухоли, связана с более длительным выживанием, как сообщалось при раке молочной железы и легкого. Прогностическая сила, связанная с более высоким содержанием клеток TRM, может варьироваться в зависимости от стадии опухоли и выше на ранней стадии заболевания, когда TRM-клетки, вероятно, все еще функционируют. Обилие CD8 + CD103 + T-клеток отрицательно коррелирует с наличием метастазов у ??пациентов с аденокарциномой желудка, но роль TRM - клеток в защите от распространения рака еще предстоит выяснить. Тем не менее, недавние данные на мышиной модели меланомы продемонстрировали, что активация клеток TRM может запускать созревание и миграцию дермальных DC в LN, а также индуцировать новые ответы цитотоксических CD8 + T-клеток, которые подавляют рост первичной опухоли и диссеминированных клеток меланомы. в легкие. Опухолеспецифические клетки CD8 + T RM могут напрямую убивать опухолевые клетки ограниченным MHC-I способом за счет продукции цитотоксических молекул. Действительно, они могут экспрессировать высокие уровни гранзима В, перфорина и маркера дегрануляции LAMP-1 (CD107a). Примечательно, что Т- лимфоциты являются мощными клетками-киллерами. CD103 рекрутируется в иммунологическом синапсе и обеспечивает костимулирующие сигналы. Его взаимодействие с E-кадгерином на клетках-мишенях способствует фосфорилированию ERK1/2 и фосфолипазы Cг1 в TRM . - клетки при раке яичников демонстрируют признаки активированных Т-клеток, такие как повышенная поверхностная экспрессия HLA-DR в сочетании с подавлением CD127 (IL-7Rб) и коэкспрессией маркера пролиферации Ki67. И CD103 + , и CD49a + CD8 + T RMклетки и требуется для поляризации экзоцитоза цитолитических гранул и оптимизации уничтожения мишени. Однако сообщалось, что клетки CD49a + T RM обладают более высокой защитной функцией, чем клетки CD103 + , по крайней мере, в мышиной модели вирусной инфекции дыхательных путей, возможно, из-за их относительно более высокой локальной подвижности, которая позволяет более эффективно патрулировать ткани. В то же время опухолеспецифические TRM- клетки могут способствовать противоопухолевому иммунитету посредством высвобождения цитокинов и хемокинов, которые способствуют активации или рекрутированию других иммунных клеток. Действительно, у мышей эффекторные цитокины, высвобождаемые T клетками, могут стимулировать локальные DC, натуральные клетки-киллеры и другие T-клетки. Эффекторная функция клеток TRM также зависит от природы стимулирующих АПК. В принципе, CD8 + Т -клетки экспрессируют несколько генов, чувствительных к интерферону, но ограничивают продукцию некоторых провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как Ccl3, Ccl4, RM могут быть активированы АПК некроветворного происхождения, включая опухолевые клетки, или АПК гемопоэтического происхождения посредством перекрестной презентации антигена. В мышиной модели вирусной инфекции активация клеток легких CD8 + TRM профессиональными или непрофессиональными APC приводила к различным функциональным результатам: презентация антигена негематопоэтическими APC индуцировала пролиферацию клеток TRM и экспрессию провоспалительных цитокинов, которые, вероятно, устраняли инфицированные клетки; напротив, презентация антигена гемопоэтическими АПК вызывала ТРМ. Ifng и Xcl1, возможно, для предотвращения чрезмерного локального воспаления и рекрутирования лейкоцитов. В совокупности описанные признаки указывают на CD8 + T RM . могут демонстрировать противоопухолевый эффекторный ответ, но все еще необходимы дополнительные исследования, чтобы проанализировать роль субпопуляций клеток CD8 + T RM , экспрессирующих различные молекулы удержания ткани, такие как CD103, CD49a и CXCR6. . CD4 + Т- РМ клетки, хотя CD4 + TRM - лимфоциты, которые накапливаются в тканях, часто превосходят по количеству CD8 + TRM - клетки, большинство исследований TRM - клеток были сосредоточены на CD8 + T-клетках, а понимание биологии CD4 + TRM - клеток менее развито. Резидентные в тканях CD4 + T H 1, T H 2, T]. Вместо этого функциональное рассечение CD4 + T и регуляторные Т-клетки (TREG ) были идентифицированы во многих тканях, где было показано, что они защищают от патогенов, но также могут усугублять воспалительные и аутоиммунные заболевания. - 129 было затруднено из-за их гетерогенности. Пробел в знаниях о клетках CD4 + TRM еще больше в контексте противоопухолевого иммунитета. В последнее десятилетие появляется все больше данных, указывающих на то, что CD4 + Т-клетки могут способствовать контролю роста опухоли у людей, а CD4 + Т-клетки, специфичные для неоантигенов, были обнаружены в опухолях с повышенным мутационным бременем опухоли, таких как как меланома. CD4 + Т-клетки необходимы для праймирования и дифференцировки CD8 + Т-клеток и поддерживают устойчивые опухолеспецифические цитотоксические Т-клеточные ответы, вызывая подавление коингибиторных рецепторов и повышая способность CD8 + Т-клеток проникать в опухоли. Более того, CD4 + + /PD-1 + /CXCL13 +Т-клетки могут сотрудничать с цитотоксическими Т-лимфоцитами в уничтожении раковых клеток свидетелем, а также могут приобретать цитотоксическую функцию, чтобы убивать опухолевые клетки, экспрессирующие MHC-II, так же эффективно, как CD8 + Т-клетки. Кроме того, CD4 + Т-клетки с T FH -подобным фенотипом (CXCR5) совместно локализуются с В-лимфоцитами в третичных лимфоидных структурах (TLS), которые особенно присутствуют в неэпителиальных опухолях, таких как меланома и саркома, и присутствие этих TLS коррелирует с лучшим ответом на иммунотерапию и более длительной выживаемостью пациентов.
Сообщалось, что клетки TH17 инфильтрируют рак яичников и толстой кишки человека. Инфильтрирующие опухоль клетки TH17 продуцируют цитокины, такие как CXCL9 и CXCL10, способствуя привлечению эффекторных Т-клеток. В контексте рака яичников количество клеток TH17 коррелировало с выживаемостью пациентов и снижалось на более поздних стадиях. Хотя в этом исследовании инфильтрирующие опухоль клетки TH17 не тестировали на экспрессию маркеров клеток TRM , было показано, что они экспрессируют несколько интегринов и являются долгоживущими. Более того, их устойчивость к апоптозу, опосредованная экспрессией Bcl-2, зависела от Hif-1б и Notch.142 ], два фактора транскрипции участвуют в регуляции фенотипа клеток TRM человека. Примечательно, что IL-17-продуцирующие клетки CD4 + T RM были обнаружены в легких пациентов, инфицированных Mycobacterium tuberculosis и SARS-CoV-2, а также в пересаженном кишечнике. Более того, эксперименты по картированию судеб с использованием модели мышей-репортеров IL-17A в сочетании с анализом клонального распределения с помощью секвенирования TCR продемонстрировали, что значительная часть клеток легких CD4 + T RM , включая IL-17-негативные (exT H 17 Т РМ клетки), происходят из эффекторных клеток TH17 при заражении Klebsiella pneumoniae. Эти данные позволяют предположить, что клетки TH17 могут представлять собой один из основных CD4 +Популяции клеток TRM на участках слизистой оболочки, возможно , направляются в их самонаведении с помощью хемокинового рецептора CCR6. Подтверждением этой гипотезы является субпопуляция клеток TH17 , экспрессирующих при активации иммунорегуляторный цитокин IL-10 и молекулы, ассоциированные с резидентностью в тканях, такие как CD69 , CXCR6 и ITGB7 , была идентифицирована в кровотоке людей, возможно представляющих TRM . предшественники клеток. Совсем недавно было показано, что клетки CD4 + CD103 + TRM , инфильтрирующие немелкоклеточный рак легкого человека (NSCLC), продуцируют IFN-г и TNF-б, напоминающие фенотип TH. Авторы предположили, что IFN-г, продуцируемый клетками CD4 + T RM , может способствовать привлечению предшественников клеток CD8 + T RM , и показали, что частота двух популяций, инфильтрирующих NSCLC, положительно коррелирует. T- REG- лимфоциты обильно инфильтрируют CRC, NSCLC и рак молочной железы и имеют профиль, отличный от циркулирующих T- REG- клеток. Обилие инфильтрирующих опухоль клеток T REG (TI-T REG ) связано с плохим прогнозом при раке человека. Хотя клетки TI-T REG не демонстрируют повышенной экспрессии маркеров клеток TRM по сравнению с другими популяциями инфильтрирующих опухоль Т-клеток, они конститутивно экспрессируют высокие уровни CCR8, которые могут опосредовать ретенцию тканей в эпителиальных тканях и были сообщается как особенность клеток TRM в коже человека. Другая популяция супрессивных CD4 + Т-клеток, характеризующаяся отсутствием FOXP3 и повышенной экспрессией GZMK, названная клетками TR1 , была идентифицирована для инфильтрации различных солидных опухолей человека. Основываясь на анализе секвенирования одноклеточного TCR, клетки TR 1 клонально не связаны с клетками FOXP3 + T REG и клонально размножаются в опухолях. Их количество, определяемое по экспрессии специфического маркера CHI3L2 , отрицательно коррелирует с выживаемостью пациентов, но положительно коррелирует с ответом на иммунотерапию. Несмотря на то, что клетки T R 1 проникают в опухоль, их специально не тестировали на экспрессию генов, характерных для T.Клетки RM , они экспрессируют CCR5, который необходим для миграции к воспаленным тканям и может способствовать, в сочетании с CCL5, локально продуцируемым макрофагами, к сохранению CD4 + T RM клеток в ткани.
Структура и основные функции TIM
У человека есть три члена (TIM-1, TIM-3 и TIM-4), расположенные в области хромосомы 5q33.2 человека. У мыши семейство TIM состоит из восьми членов (TIM 1-8), расположенных в области 11B1.1 хромосомы. Гены семейства TIM человека и мыши высоко гомологичны. Как и другие представители TIM, TIM-1 по структуре подобен мембранному белку типа 1, который состоит из N-концевого Cys-богатого иммуноглобулинового вариабельного (IgV-) домена, муциноподобного домена, трансмембранного домена и внутриклеточный хвост. Внутриклеточный хвост TIM-1 содержит мотивы фосфорилирования тирозина, которые участвуют в трансмембранном сигнале. Экспрессия TIM-1 человека была впервые обнаружена в поврежденной почке и названа молекулой повреждения почек человека-1 (KIM-1). Предыдущие исследования показали, что in vivo мутации гена TIM-1 у человека и мыши связаны с некоторыми аллергическими заболеваниями. Аномальная экспрессия TIM-1 связана с некоторыми аутоиммунными заболеваниями. В последние годы исследования показали, что TIM-1 в основном экспрессируется на поверхности CD4 + T-клеток, CD8 + T-клеток, NK-клеток, макрофагов, DC, B-клеток и тучных клеток. Более того, также обнаружено, что TIM-1 экспрессируется в лимфоидных тканях и подтвердили, что TIM-1 может способствовать выработке цитокинов и усиливать антиген-индуцированный иммунный ответ Т-клеток. Следовательно, TIM -1 может быть потенциальной костимулирующей молекулой для усиления противоопухолевого иммунного ответа.
Иммунная регуляция TIM-1
TIM-1 представляет собой высокоэффективную костимулирующую молекулу, которая может усиливать образование CD3-TCR с агонистическим антителом против TIM-1, участвующим в активации Т-клеток. Основными лигандами TIM-1 являются TIM-4 и фосфатидилсерин (PS). TIM-4 экспрессируется на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC), таких как макрофаги и дендритные клетки, работая как эндогенный лиганд TIM-1. TIM-4 может способствовать активации, пролиферации и продукции цитокинов Т-клеток путем связывания с TIM-1, который опосредует позитивную регуляцию Т-клеток и запускает иммунный ответ с костимуляторным эффектом. PS является еще одним важным лигандом TIM-1 и может активировать NKT-клетки путем связывания с TIM-1 на поверхности NKT-клеток. Кроме того, P-селектин и S-селектин также являются потенциальными лигандами для TIM-1 и могут играть роль в воспалении и аутоиммунных заболеваниях. Этот сигнальный путь тесно связан с миграцией клеток Th1 и Th17 в кровеносных сосудах. Биологическая функция TIM-1 в основном зависит от лимфоцитов. TIM-1 в CD4 + T-клетках может усиливать сигнал активации T-клеток путем взаимодействия с T-клеточным рецептором (TCR), что способствует синергетическому эффекту TIM-1. В иммунной регуляции положительная и отрицательная регуляция TIM-1 необходимы для поддержания иммунного гомеостаза. Иммунная регуляция TIM-1 в основном зависит от его лигандов. Сообщалось, что агонистические mAb TIM-1 (клон 3B3 и клон 1H8.2) усиливают опосредованные Т-клетками иммунные ответы, тогда как антагонистические антитела ингибируют иммунные ответы через регуляторные В-клетки. Моноклональное антитело-агонист TIM-1 может способствовать пролиферации CD8.+ Т-клетки in vitro и усиливают их биологическую функцию. Различные эффекты агонистических и антагонистических mAb TIM-1 in vivo могут быть связаны с тем фактом, что разные mAb TIM-1 доставляют качественно и количественно разные сигналы к Т-клеткам и В-клеткам. Передача сигналов TIM-1 на В-клетках важна для поддержания нормального гомеостаза иммунной системы и предотвращения системного аутоиммунитета. В CD4 + Т-клетках молекулы TIM-1, связанные с агонистическими моноклональными антителами TIM-1 или другими агонистическими лигандами, могут давать сильный сигнал костимуляции для активации Т-клеток, стимулирования дифференцировки и пролиферации Т-клеток.in vivo активируют выработку цитокинов и усиливают индуцированный антигеном иммунный ответ Т-клеток. Предыдущие исследования показали, что ингибирование сигнала TIM-1 CD4 + Т-клеток может снизить уровень лейкоцитов и выработку медиаторов воспаления, что может уменьшить повреждение тканей, вызванное чрезмерными воспалительными реакциями.