У женщин с ФКМ и неосложненным течением постменопаузального периода средний возраст наступления менопаузы составил 51,5±1,1 года, что выше, чем у аналогичных пациенток без патологии молочных желез (48,4±0,9 года, p<0,05). Более позднее наступление менопаузы считается одним из факторов риска, провоцирующих дисгормональную гиперплазию молочных желез (Чистяков С.С., 2006; Овсянникова Т.В., 2006).
В анамнезе у женщин с ФКМ и климактерическим синдромом чаще, чем у аналогичных пациенток без патологии молочных желез, была диагностирована гиперменорея (33% и 6% соответственно) и эктопия шейки матки (71% и 37,5% соответственно), p<0,05 в обоих случаях. Обильные менструации обусловлены нарушениями ритмической секреции гормонов яичников (Кулаков В.И., 2002), что может приводить к развитию патологии молочных желез (Dupont W.D., 1998; Ильин А.Б. и др., 2000). Одной из причин возникновения эктопии шейки матки считается гиперэстрогения, которая является также важным фактором риска развития фиброзно-кистозной мастопатии (Рудакова Е.Б., 2004; Андреева Е.Н., 2006).
У женщин фертильного возраста с ФКМ чаще, чем у пациенток этой возрастной группы без патологии молочных желез, наблюдался в анамнезе острый или хронический сальпингоофорит (60% и 15% соответственно, p<0,05). Эта патология может способствовать развитию фиброзно-кистозной мастопатии за счет нарушения функций эндокринной и иммунной систем (Сметник В.П., 2003; Хурасев Б.Ф., 2001).)
Нами не выявлено достоверных различий между возрастом начала половой жизни, репродуктивным и контрацептивным анамнезом, средней толщиной эндометрия у женщин с ФКМ и женщин без патологии молочных желез.
В структуре патологии молочных желез как у женщин с климактерическим синдромом, так и пациенток с неосложненным течением постменопаузы наиболее часто диагностировалась ДФКМ с преобладанием фиброзного компонента (58% и 60% соответственно) и смешанная форма ДФКМ (34% и 30% соответственно); реже отмечалась ДФКМ с преобладанием кистозного компонента (8% и 10% соответственно), p>0,05 во всех случаях. У пациенток фертильного возраста наиболее частой патологией была ДФКМ с преобладанием кистозного компонента (40% женщин), в равном проценте случаев (по 30%) диагностированы ДФКМ с преобладанием железистого компонента и смешанная форма ДФКМ, что связано с возрастными особенностями соотношения соединительнотканно-железистого комплекса и жировой ткани молочных желез (Рожкова Н.И., 2007).
При оценке рентгенограмм молочных желез у пациенток постменопаузального периода с диффузной ФКМ отмечена достоверно более высокая, чем у женщин без патологии молочных желез, маммографическая плотность. При этом преобладала умеренная (P1) и высокая (P2) маммографическая плотность: у женщин с климактерическим синдромом - 62,5% и 37,5% соответственно, у женщин с неосложненным течением постменопаузального периода - 60% и 40% соответственно. Тогда как у всех пациенток без патологии молочных желез наблюдалась низкая (N1) маммографическая плотность (p<0,01 во всех случаях). Повышение маммографической плотности считается важным фактором риска развития рака молочной железы, особенно на фоне длительного применения ЗГТ (Сметник В.П., 2002; Chlebowski R. et al., 2003; Корженкова Г.П., 2006).
Мы не выявили связи между развитием ФКМ и индексом массы тела, а также экстрагенитальной патологией у обследованных женщин.
По данным Сметник В.П. (2001), у 49,3% женщин выявляется легкая степень тяжести климактерического синдрома, у 50,7% - средняя степень тяжести. В нашем исследовании легкая и средняя степени тяжести КС отмечались соответственно у 55% и 45% женщин. Зависимости между степенью тяжести КС и частотой развития ФКМ не установлено.
Для выявления особенностей иммунного статуса при развитии фиброзно-кистозной мастопатии мы провели сравнительный анализ показателей пациенток с ФКМ и женщин без патологии молочных желез в зависимости от периода жизни и наличия климактерического синдрома.
Развитие ФКМ у женщин с климактерическим синдромом по сравнению с аналогичными показателями пациенток без патологии молочных желез ассоциировалось с повышенным содержанием CD3+HLA-DR+ лимфоцитов: 6,57±0,54% и 4,94±0,46% соответственно (p<0,05); сывороточного IL-6 (1,03±0,28% и 0,41±0,1% соответственно, p<0,05) и моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6 (45,36±2,23% и 36,62±1,5% соответственно, p<0,001).
Иммунный статус женщин с ФКМ и неосложненным течением постменопаузы по сравнению с аналогичными показателями женщин без патологии молочных желез отличался сниженным содержанием периферических CD20+HLA-DR+ лимфоцитов (0,88±0,21% и 1,91±0,36% соответственно, p<0,05) и повышенным количеством моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6 (45,36±2,23% и 36,62±1,5% соответственно, p<0,05).
Наличие ФКМ у женщин фертильного возраста по сравнению с женщинами этой возрастной группы без патологии молочных желез сочеталось с более низким уровнем HLA-DR+ лимфоцитов (8,79±0,78% и 11,79±0,64% соответственно, p<0,01) и периферических В-лимфоцитов (CD20+): 6,63±0,52% и 8,56±0,68% соответственно (p<0,04).
Таким образом, у женщин с ФКМ отмечалось угнетение В-клеточного звена иммунитета, что согласуется с результатами ряда исследований, в которых наблюдалось снижение числа В-лимфоцитов по мере развития пролиферации и дисплазии на фоне доброкачественных заболеваний молочных желез (Аутеншлюс А.И., Лыков А.П. и др., 2008). Развитие ФКМ у женщин в постменопаузе, независимо от наличия КС, сочеталось с повышенным уровнем моноцитов, внутриклеточно синтезирующих IL-6. Известно, что IL-6 может стимулировать локальный синтез эстрогенов за счет активации фермента ароматазы, участвующего в преобразовании андростендиона в эстрон и провоцировать пролиферативные изменения в тканях молочных желез (Purohit A., Newman S.P. et al., 2002; Ghilchik M.W. et al., 2007).
Чтобы доказать специфичность выявленных изменений для ФКМ и установить возможное влияние на иммунный статус периода жизни или климактерического синдрома, мы провели сравнительный анализ изучаемых показателей у женщин с климактерическим синдромом, пациенток с неосложненным течением постменопаузы и женщин фертильного возраста.
Независимо от наличия ФКМ, у пациенток с климактерическим синдромом в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы в периферической крови отмечалось повышенное содержание CD20+HLA-DR+ лимфоцитов (4,50±0,56% и 1,51±0,27% соответственно, p<0,001) и сниженное - CD20+CD5+ лимфоцитов (3,08 ±0,34% и 5,55 ±0,78% соответственно, p<0,001). У женщин с ФКМ и климактерическим синдромом в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы с этой же патологией наблюдалось повышенное содержание Т-хелперов, внутриклеточно продуцирующих IL-4 (3,99±0,36% и 3,05±0,26% соответственно, p<0,05). Это, вероятно, свидетельствует об активации Тh2-зависимого типа иммунного ответа у женщин с климактерическим синдромом, поскольку одним из главных биологических свойств IL-4 является его способность активировать пролиферацию и функциональную активность В-лимфоцитов (Кетлинский С.А., 2008). У пациенток без патологии молочных желез и КС по сравнению с показателями женщин без ФКМ с неосложненным течением постменопаузы отмечен более высокий уровень моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-4 (48,01±2,51% и 39,23±1,76% соответственно, p<0,05), Т-лимфоцитов (79,81±0,98% и 70,6±3,59% соответственно, p<0,05) и сниженный уровень сывороточного IgM (1,10±0,05 г/л и 1,32±0,08 г/л соответственно, p<0,05), продукция которого зависит от функциональной активности В-1 клеток (Сидорова Е.В., 2004).
У пациенток с климактерическим синдромом и ФКМ по сравнению с женщинами фертильного возраста с этой же патологией наблюдалась активация Т- и В- клеточного звеньев иммунитета за счет повышенного содержания периферических CD3+ лимфоцитов (76,85±1,67% и 63,24±3,88% соответственно, p<0,01), CD3+HLA-DR+ лимфоцитов (6,57±0,54% и 3,88±0,47% соответственно, p<0,001), CD20+CD25+ лимфоцитов (2,12±0,46% и 1,00±0,16% соответственно, p<0,05) и CD20+ лимфоцитов (9,46±0,33% и 6,63±0,52% соответственно, p<0,001).
У женщин с КС без патологии молочных желез в отличие от женщин фертильного возраста без ФКМ отмечалось более низкое содержание CD38+ моноцитов (29,87±1,8% и 35,52±1,72% соответственно, p<0,05) и ЦИК (3,05±0,56% и 4,69±0,33% соответственно, p<0,05).
Независимо от наличия патологии молочных желез, у женщин с неосложненным течением постменопаузы в отличие от женщин фертильного возраста наблюдалось повышенное содержание периферических CD20+CD5+ лимфоцитов (5,55±0,78% и 1,93±0,38% соответственно) и пониженное содержание CD20+HLA-DR+ лимфоцитов (1,51±0,27% и 3,92±0,4% соответственно), p<0,001 в обоих случаях. Кроме того, у женщин с неосложненным течением постменопаузы и ФКМ по сравнению с показателями женщин фертильного возраста с этой же патологией в крови отмечался более низкий уровень HLA-DR+моноцитов (55,56±9,18% и 65,20±1,52% соответственно, p<0,05) и CD38+моноцитов (34,44±2,16% и 39,58±4,4% соответственно, p<0,01).
Таким образом, постменопаузальный период по сравнению с репродуктивным характеризуется активацией гуморального звена иммунитета, что согласуется с литературными данными о повышении с возрастом риска развития аутоиммунной и аллергической патологии (Сидорова Е.В., 2004). Кроме того, у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе в отличие от показателей пациенток фертильного возраста наблюдается активация Т-звена иммунитета, в отличие от показателей женщин с неосложненным течением постменопаузы - переключение на Тh-2 зависимый тип иммунного ответа.
Полученные данные позволяют предположить, что выявленное повышение уровня моноцитов, внутриклеточно синтезирующих IL-6, у женщин постменопаузального периода с фиброзно-кистозной мастопатией является специфичным именно для этой патологии.
Средние показатели индекса Куппермана у пациенток с климактерическим синдромом после ЗГТ были ниже по сравнению с исходными цифрами: 20,0±0,7 и 1,95±0,4 балла соответственно (p<0,001) - у пациенток, получавших Климодиен; 20,2±0,6 и 2,15±0,2 балла соответственно (p<0,001) - у пациенток, получавших Фемостон 1/5.
После лечения Климодиеном у всех пациенток цифры систолического АД находились в пределах 120-139 мм рт. ст., что отличалось от аналогичного показателя до лечения (80% пациенток), p<0,05. ЗГТ позволяет нормализовать тонус артериол и системное сосудистое сопротивление, что способствует снижению и нормализации АД (Ковалева И.Б., 2004). Достоверных различий в показателях диастолического АД у женщин до и после терапии Климодиеном не выявлено. Терапия Фемостоном 1/5 не оказывала значимого влияния на показатели систолического и диастолического АД у обследованных женщин.
У пациенток постменопаузального периода не выявлено различий между показателями индекса массы тела и средней величины М-эхо до и после терапии Климодиеном или Фемостоном 1/5.
У пациенток с диффузной ФКМ и женщин без патологии молочных желез после лечения Климодиеном или Фемостоном 1/5 достоверных различий в состоянии молочных желез не выявлено. На фоне приема Климодиена у пациенток с ФКМ по сравнению с женщинами без патологии молочных желез отмечена тенденция к увеличению частоты развития слабо- и умеренно выраженной мастодинии и/или масталгии в течение первых 3 месяцев терапии (67% и 25% соответственно, p>0,05, td=1,92), чего не наблюдалось на фоне терапии Фемостоном 1/5. Возможно, это объясняется особенностями состава используемых препаратов, в частности, их гестагенного компонента.
Показатель уровня лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6, может служить прогностическим критерием развития осложнений в виде мастодинии и/или масталгии у женщин постменопаузального периода с ФКМ на фоне гормональной терапии. При значении данного показателя, равном или превышающем 6,9%, у этой категории женщин прогнозируется развитие мастодинии и/или масталгии на фоне ЗГТ с точностью 79%.
Применение Климодиена у женщин с ФКМ снижало содержание в крови HLA-DR+ моноцитов (с 60,32±3,3% до 48,42±3,59%, p<0,05) и ЦИК (с 5,13±1,23% до 2,32±0,12%, p<0,05). После лечения Фемостоном 1/5 у женщин с ФКМ снижался уровень HLA-DR+ лимфоцитов (с 13,0±0,85% до 10,74±0,69%, p<0,05), CD20+CD25+ лимфоцитов (с 1,75±0,33% до 0,91±0,14%, p<0,05), HLA-DR+ моноцитов (с 67,27±2,31% до 48,21±3,94%, p<0,001); CD38+моноцитов (с 35,27±1,45% до 29,13±1,34%, p<0,01), а также моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-4 (с 47,57±1,96% до 37,54±1,77%, p<0,001) и IL-6 (с 46,73±2,67% до 38,31±1,11%, p<0,01). Следовательно, применение Климодиена или Фемостона 1/5 у женщин с ФКМ приводило к снижению уровня активированных моноцитов. Только Фемостон 1/5 способствовал снижению содержания моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-4, и нормализации исходно повышенного уровня моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6. Поскольку активация моноцитов и усиление продукции цитокинов ЙЙ типа могут способствовать развитию или прогрессированию патологии молочных желез, выявленное воздействие Климодиена и, в большей степени, Фемостона 1/5, на данные показатели иммунитета можно расценить как позитивное. цитокин мастопатия женщина постменопауза
После терапии Климодиеном у женщин без патологии молочных желез повышался уровень CD3+HLA-DR+ лимфоцитов (с 4,56±0,72% до 7,4±1,03%, p<0,05) и лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6 (с 3,6±1,33% до 9,6±1,42%), в том числе Т-хелперов, продуцирующих IL-6 (с 3,11±0,98% до 5,95±0,83%, p>0,05 в обоих случаях), а также IgG (с 8,5±0,88 г/л до 13,62±1,32 г/л, p<0,05).
После лечения Фемостоном 1/5 у женщин без патологии молочных желез в крови повышалось содержание лимфоцитов с фенотипом CD38+ (с 6,8±1,06% до 11,72±1,79%, p<0,05) и CD20+ (с 8,76±0,65% до 12,47±0,44%, p<0,001), а также количество лимфоцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6 (с 6,58±0,67% до 8,33±0,37%, p<0,05); но уменьшалось содержание CD20+HLA-DR+ лимфоцитов (с 3,84±0,77% до 1,82±0,38%, p<0,05) и моноцитов, внутриклеточно продуцирующих IL-6 (с 38,5±2,21% до 32,5±1,23%, p<0,05).
Таким образом, применение препаратов ЗГТ оказывает разнонаправленное влияние на состояние иммунной системы пациенток с климактерическим синдромом в постменопаузе, проявляющееся в основном активацией лимфоцитов при отсутствии патологии молочных желез и угнетением активации моноцитов при наличии мастопатии.