На графиках видны сходные (с рис. 11) отклонения вызванных потенциалов. У больных, использующих типичные нейролептики и комбинацию типичных и атипичных нейролептиков, отклонения в вызванных потенциалах на имплицитную ошибку очень похожи на изменения ВП у группы полезависимых. Также не наблюдается волны P3b (480 мс) в реакциях на имплицитную ошибку, в отличие от больных, принимающих атипичные нейролептики, и условно здоровых испытуемых.
Взаимодействие факторов «Имплицитная ошибка»* «Фармакотерапия» только по потенциалу в период времени 480 мс, по оценке ANOVA, составляет F (3,40213) = 5,2889, р = 0,00121 (см. на рис. 12 только точки в период 480 мс).
Мы еще раз видим, что у больных шизофренией, принимающих типичные нейролептики, существенно изменяется форма ВП на стимулы, содержащие имплицитную ошибку. Основные изменения формы ВП касаются волны P3b, которая редуцируется и переходит в негативную сторону. Видимо, этот физиологический механизм стоит за формированием высокой полезависимости и низкой избирательности внимания, измеряемой методиками Готтшальдта и Мюнстерберга.
На рисунке 13 представлена объемная визуализация усредненного ВП на стимулы, содержащие имплицитную ошибку волны P3b (в период 480 мс после стимула). Визуализация реализована с помощью программного обеспечения LORETA [22]. Вызванные потенциалы усреднены в группе «поленезависимых аналитиков».
На рисунке видно, что активация наблюдается в области цингулярной коры ближе к париетальной и окципитальной областям (выделено более темным тоном).
Также наблюдается повышенная активация в левой височной области. Следовательно, можно предположить, что у испытуемых данной группы волна Р3Ь вызвана активацией париетальных отделов цингулярной коры и верхней задневисочной области коры.
Рис. 13. Объемное распределение активации усредненных потенциалов мозга в период волны P3b (480 мс) на стимул, содержащий имплицитную ошибку, у испытуемых в кластере «поленезависимые аналитики», построенное с помощью программного обеспечения LORETA. Темным цветом отражена активация коры
Эти данные согласуются с множеством источников, исследующих локализацию генераторов волны Р3Ь [23], которая отличается более задней локализацией, чем волна Р3а (280 мс).
На рисунке 14 показано изображение, отражающее разницу в активации мозга при восприятии стимулов, содержащих и не содержащих имплицитную ошибку, в период волны Р3Ь (480 мс) в группе «поленезависимых аналитиков».
Рис. 14. Сравнение активаций коры мозга в период волны Р3Ь (480 мс) на стимул, содержащий имплицитную ошибку и не содержащий ее, в группе «поленезависимых аналитиков». Изображение получено с помощью программного обеспечения ЬОЯЕТЛ. Цветом выделены максимально отличающиеся между двумя состояниями точки. Основанием для изменения цвета являются 2-оценки разницы активации между состоянием: есть имплицитная ошибка / нет ошибки. Предел отклонения 2-оценки от нуля при р < 0,05 = 3,5740 (см. цветовую шкалу внизу рисунка). Значимость различий рассчитана с поправкой на множественность сравнений
На рисунке видно, что активация мозга существенно выше (более темные области) в правой гиппокампальной и парагиппокампальной области и менее значима, но более обширна в левой гиппокампальной области, левой задневисочной и правой височной областях. Основным признаком изменения реакции на стимулы, содержащие имплицитную ошибку, будет увеличение активации височных, нижневисочных и гиппокампальных областей с преимуществом в правом гиппокампе. Такая активация может быть объяснена запуском механизмов кратковременной памяти, которые, как известно, связаны с гиппокампом. У испытуемых из группы «поленезависимых аналитиков» стимулы, содержащие имплицитную ошибку, более существенно активизируют кратковременную память с целью модифицировать межнейронные связи для лучшего дальнейшего предсказания параметров, вызвавших ошибку предсказания. Такой активации гиппокампальной области и височных отделов коры мозга не наблюдается у испытуемых, относящихся к кластеру «полезависимых». Различия в активации коры мозга при восприятии стимулов, содержащих имплицитную ошибку и не содержащих ее, у группы испытуемых из кластера «полезависимых» представлены на рисунке 15. Видно, что в период 480 мс активация увеличена на участке верхней и средней фронтальной коры.
Рис. 15. Сравнение активаций коры мозга в период волны Р3Ь (480 мс) на стимул, содержащий имплицитную ошибку и не содержащий ее, в группе «полезависимых». Цветом выделены максимально отличающиеся в двух состояниях точки. Основанием для изменения цвета являются 2-оценки разницы активации между состояниями: есть имплицитная ошибка / нет ошибки. Предел отклонения 2-оценки от нуля при р < 0,05 = 3,8760 (см. цветовую шкалу внизу рисунка). Цветовая шкала имеет два полюса, так как есть области снижения активации на стимулы с имплицитной ошибкой, которые на данных срезах мозга не наблюдаются и имеют существенно меньшую значимость по всем областям коры
Нужно вспомнить, что в группе «полезависимых» существенно больший процент больных шизофренией, принимающих типичные нейролептики. Активация мозга на стимулы, содержащие имплицитную ошибку, больше, чем на стимулы, ее не содержащие, но активация наблюдается без смещения в затылочную область. Таким образом, имплицитная ошибка не вызывает перераспределения активации в гиппокампальную область мозга (преимущественно в правую). То есть активации механизмов, отвечающих за запоминание результатов оценки и классификацию ошибочно предсказанных параметров имплицитного стимула, не происходит. Наоборот, активизируются фронтальные отделы новой коры. Этот процесс, возможно, связан с компенсаторным перераспределением произвольного внимания к данному стимулу без сохранения его в рабочей памяти.
Обсуждение результатов
Результаты работы в первую очередь отражают связь между когнитивным механизмом, обеспечивающим избирательность внимания, и шизофренией параноидной формы и выявляют типичные для нее когнитивные стили в исследуемой выборке. Однако оказывается, что изучаемые когнитивные нарушения при шизофрении, характеризующиеся нарушением избирательности внимания и полезависимостью, связаны в первую очередь с приемом типичных нейролептиков. Причем выраженность этих нарушений внимания не зависит от негативной симптоматики. Больные шизофренией при приеме типичных или атипичных нейролептиков демонстрируют разные когнитивные стили. Принимающие типичные нейролептики больные существенно чаще относятся к стилю «полезависимые», а принимающие атипичные нейролептики -- к стилю «синтетики».
С точки зрения физиологических механизмов реализации такого когнитивного стиля, как полезависимость, можно указать искаженную обработку стимулов, содержащих имплицитную ошибку. То есть информация о параметрах этих стимулов хотя и вызывает усиление произвольного внимания к таким стимулам (индуцируемое волной Р3а /280 мс/), но не вызывает оценки релевантности имплицитных стимулов к выполняемой деятельности, которая индуцируется волной Р3Ь (480 мс). Эта роль волны Р3Ь подчеркивается в нескольких работах [23-25]. При оценке активации структур мозга, связанных с данной волной, оказывается, что нарушается механизм запоминания выделенных и классифицированных непредсказанных параметров стимула, запускаемый сигналами из правого гиппокампа. Именно такой эффект наблюдается у полезависимых испытуемых, среди которых большинство составляют больные шизофренией, принимающие типичные нейролептики. Наоборот, эти стимулы задействуют произвольное внимание и интерферируют с выполняемой задачей, активируя верхнюю фронтальную кору мозга.
Волна P3b на имплицитную ошибку у испытуемых с когнитивным стилем «поленезависимость и аналитичность» характеризуется высокой позитивностью, в то же время у испытуемых с когнитивным стилем «синтетичность» эта волна уже менее позитивна, а у испытуемых кластера «полезависимость» она негативна.
Интерпретация этого явления в психологических терминах может быть неоднозначна. Если предполагать, что имплицитная ошибка есть сигнал о том, что непроизвольные механизмы психики не способны спрогнозировать появившиеся параметры стимула, то реакция нервной системы должна заключаться в акте научения с целью последующего более успешного прогноза. Эта реакция с точки зрения изучения биологических механизмов внимания может вызывать начало потенциа- ции синапсов в NMDA-рецепторах нейронов, производя тем самым модификацию связей нейронной сети [18].
Конечно, эта функция существует у всех трех когнитивных типов, но она сильнее у людей с поленезависимостью. У испытуемых с поленезависимостью и аналитичностью негативность, связанная с кратковременной потенциацией, модифицирующей синапсы NMDA-системы, отклоняется за счет позитивации в период P3b (480 мс). Эта позитивность может отражать перевод поступившей информации об ошибке через механизмы рабочей памяти к общему изменению представлений о структуре стимулов в выполняемой задаче. В этот момент начинает активироваться правая гиппокампальная область.
Испытуемые, имеющие когнитивный стиль «синтетичность», занимают промежуточное положение с точки зрения выраженности волны P3b. У них также наблюдается достаточно выраженная реакция N200 (240 мс), что может указывать на усиленную реакцию непроизвольного внимания на имплицитную ошибку, объясняющую противоречия в результатах некоторых работ, изучающих MMN при шизофрении [26; 27].
Одним из важных результатов работы является выяснение существенного влияния лекарственных препаратов на когнитивные механизмы больных шизофренией. Возникает необходимость учета приема лекарственных препаратов в исследованиях когнитивных функций больных шизофренией. В дальнейшем выяснение взаимодействия нейрокогнитивных механизмов реакции на имплицитную и эксплицитную ошибки, лежащих в основе избирательности внимания и многих других феноменов, позволит выявить различные когнитивные эффекты нарушения внимания и механизмов осознания при решении когнитивных задач.
Литература
1. Анохин П. К. Очерки по физиологии функциональных систем. М.: Медицина, 1975. 448 с.
2. Friston K. A theory of cortical responses // Philosophical transactions of the Royal Society B: Biological sciences. 2005. Vol. 360, N 1456. Р. 815-836.
3. Winkler I. Interpreting the mismatch negativity // Journal of Psychophysiology. 2007. Vol. 21, N 3.
Р. 147-163.
4. Baldeweg T. ERP repetition effects and mismatch negativity generation: A predictive coding perspective // Journal of Psychophysiology. 2007. Vol. 21, N 3-4. Р. 204-213.
5. Gluck M. A. Behavioral and neural correlates of error correction in classical conditioning and human category learning // Memory and Mind: A Festschrift for Gordon H. Bower. Mahwah; New Jersey; London: Lawrence Erlbaum Associates, Publishers, 2008. Р. 281-305.
6. Gluck M. A. et al. Cerebellar substrates for error correction in motor conditioning // Neurobiology of learning and memory. 2001. Vol. 76, N 3. Р. 314-341.
7. Ford J. M. et al ERPs in schizophrenia: effects of antipsychotic medication // Biological psychiatry. 1994. Vol. 36, N 3. Р. 153-170.
8. Ford J. M. Schizophrenia: the broken P300 and beyond // Psychophysiology. 1999. Vol. 36, N 6. P. 667682.
9. Hirayasu Y. et al. Auditory mismatch negativity in schizophrenia: topographic evaluation with a high- density recording montage // American Journal of Psychiatry. 1998. Vol. 155, N 9. Р. 1281-1284.
10. Javitt D. C., Shelley A. M., Ritter W Associated deficits in mismatch negativity generation and tone matching in schizophrenia // Clinical Neurophysiology. 2000. Vol. 111, N 10. С. 1733-1737.
11. Jessen F et al Amplitude reduction of the mismatch negativity in first-degree relatives of patients with schizophrenia // Neuroscience letters. 2001. Vol. 309, N 3. Р. 185-188.
12. Juckel G. et al. Residual symptoms and P300 in schizophrenic outpatients // Psychiatry research. 1996. Vol. 65, N 1. Р. 23-32.
13. Kasai K. et al. Do high or low doses of anxiolytics and hypnotics affect mismatch negativity in schizophrenic subjects? An EEG and MEG study // Clinical Neurophysiology. 2002. Vol. 113, N 1. Р. 141-150.
14. Kawakubo Y. et al. Phonetic mismatch negativity predicts social skills acquisition in schizophrenia // Psychiatry research. 2007. Vol. 152, N 2. Р. 261-265.
15. Kessier C., Steinberg A. Evoked potential variation in schizophrenic subgroups // Biological psychiatry. 1989. Vol. 26, N 4. Р. 372-380.
16. Korostenskaja M. et al. Effects of olanzapine on auditory P300 and mismatch negativity (MMN) in schizophrenia spectrum disorders // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2005. Vol. 29, N 4. Р. 543-548.
17. Mathalon D. H., Ford J. M., Pfefferbaum A. Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study // Biological psychiatry. 2000. Vol. 47, N 5. Р. 434-449.
18. Naatanen R. et al. The mismatch negativity (MMN)-a unique window to disturbed central auditory processing in ageing and different clinical conditions // Clinical Neurophysiology. 2012. Vol. 123, N 3. Р 424-458.
19. Wynn J. K. et al. Mismatch negativity, social cognition, and functioning in schizophrenia patients // Biological psychiatry. 2010. Vol. 67, N 10. Р 940-947.
20. Холодная М. А. Когнитивные стили. О природе индивидуального ума. 2-е изд. СПб.: Питер, 2004. 384 с.
21. Колга В. А. Дифференциально-психологическое исследование когнитивного стиля и обучаемости: дис. ... канд. психол. наук. Л., 1976.
22. Pascual-Marqui R. D., Michel C. M., Lehmann D. Low resolution electromagnetic tomography: a new method for localizing electrical activity in the brain // International Journal of psychophysiology. 1994. Vol. 18, N 1. Р 49-65.
23. Volpe U. et al. The cortical generators of P3a and P3b: a LORETA study // Brain research bulletin. 2007. Vol. 73, N 4. Р 220-230.
24. Goldstein A., Spencer K. M., Donchin E. The influence of stimulus deviance and novelty on the P300 and novelty P3 // Psychophysiology. 2002. Vol. 39. Р 781-790.
25. Patel S. H., Azzam P N. Characterization of N200 and P300: selected studies of the event-related potential // Int. J. Med. Sci. 2005. Vol. 2. Р. 147-154.
26. Чепикова К. А., Микушкина Л. В., Горбунов И. А. Особенности психофизиологических механизмов прогнозирования последовательностей событий при шизофрении // Актуальные направления научных исследований: от теории к практике: мат-лы V Междунар. науч.-практ. конф. (Чебоксары, 26 июня 2015 г.). Чебоксары: ЦНС «Интерактив плюс», 2015. № 3 (5). С. 232-245.
27. Горбунов И. А., Чепикова К. А., Микушкина Л. В. Особенности психофизиологических механизмов прогнозирования последовательностей событий при шизофрении // The seventh international conference on cognitive science. 2016. Р 236-238.
Abstract
Features of physiological mechanisms of cognitive functions in patients with schizophrenia using different types of pharmacotherapy
I. A. Gorbunov1, K. A. Chepikova1, A. A. Gaevsky2, D. P. Yanichev1
1St. Petersburg State University, 7-9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
2St. Petersburg state public institution “Psychiatric Hospital No. 6”, 9, Obvodnovo Kanala nab.,