1Санкт-Петербургский государственный университет
2Санкт-Петербургское государственное казенное учреждение здравоохранения «Городская психиатрическая больница № 6 (стационар с диспансером)»
Особенности физиологических механизмов когнитивных функций у больных шизофренией с различной фармакотерапией
И. А. Горбунов1, К. А. Чепикова1, А. А. Гаевский2, Д. П. Яничев1
Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация
Изложены результаты исследования нейрофизиологических механизмов когнитивных функций, связанных с параметрами различных когнитивных стилей. В качестве испытуемых участвовали больные шизофренией с параноидными приступами и условно здоровые люди, имеющие различные когнитивные стили. Испытуемые также были поделены на группы, отличающиеся по приему различных видов нейролептиков. В качестве методов исследования кроме психологических методик на измерение когнитивных стилей были использованы методы оценки негативной симптоматики при шизофрении SANS. Для оценки нейрофизиологических механизмов когнитивных функций применялись вызванные потенциалы на различные стимулы, выстраиваемые в последовательности по закономерным и девиантным изменениям определенных параметров, задаваемых и не задаваемых для отслеживания в инструкции. Были выявлены изменения нейрофизиологических механизмов когнитивных функций, связанных с кратковременной памятью и работой гиппокампальных структур, обеспечивающих потенциацию синапсов нейронов в зависимости от когнитивных стилей и приема различных видов нейролептиков.
Ключевые слова: прогнозирование, когнитивные стили, ЭЭГ, вызванные потенциалы мозга, фармакотерапия, типичные нейролептики, атипичные нейролептики, имплицитное научение, эксплицитное научение, нейровизуализация.
Введение
В работе мы акцентируем внимание на механизмах прогнозирования событий, лежащих, на наш взгляд, в основе большинства когнитивных функций человека.
Прогнозирование событий как условие научения и последующей адаптации рассматривается во множестве теоретических схем [1-4]. С нашей точки зрения, научение как модификация межнейронных связей в нервной системе происходит вследствие реакции на рассогласование реального события с событием, прогнозируемым нервной системой.
Иными словами, нервная система всегда формирует на своем входе с помощью нисходящих связей образ прогнозируемого события, который сравнивается с реальным образом, поступившим из окружающей среды.
Именно рассогласование прогнозируемого образа с реальным образом является той информацией, которая используется для модификации связей с целью минимизации последующих ошибок.
Однако исходя из существующих теоретических положений таких механизмов научения как минимум два [5; 6].
Один из них -- «эксплицитный», который необходим для достижения приспособительного результата в процессе решения актуальной задачи, а другой -- «имплицитный», необходимый для предварительного научения, помогающего более быстрой адаптации в будущем, когда задача, в которой фигурируют «имплицитно» выученные закономерности, станет актуальной.
По мнению авторов этой концепции M. A. Gluck и G. H. Bower, в реализации рассматриваемых двух механизмов участвуют различные подкорковые центры, например при научении в процессе решения актуальной задачи значительную роль играют базальные ганглии, в то время как в процессе предварительного обучения -- гиппокамп.
Частной задачей нашего исследования было выяснение особенностей отклонения рассматриваемых когнитивных механизмов при шизофрении, учитывая фактор фармакотерапии.
В различных источниках указывается, что у больных шизофренией редуцируются негативные компоненты вызванных потенциалов (далее ВП), отражающие реакцию на ошибку прогноза [7-19]. В основе нашего исследования стояла гипотеза о том, что при шизофрении в разной степени отклоняется функционирование двух механизмов предсказания, что нарушает баланс между ними и способствует формированию типичных когнитивных отклонений и, возможно, негативной симптоматики.
Методы исследования
Исследование состояло из сложной экспериментальной процедуры, в которой мы стимулировали процесс предсказания событий, происходящих со стимулами различной сложности и модальности, а также аффективной окраски. При этом мы старались управлять двумя вышеперечисленными механизмами научения, организовав эксперимент таким образом, что стимулы изменялись в некоторых случаях эксплицитно, а в некоторых -- имплицитно. Это удалось сделать, варьируя инструкцию. В инструкции предлагалось сосчитать, у скольких стимулов в серии изменений последовательно (по одному правилу) изменяется один и тот же параметр. Например, при звуковой стимуляции один и тот же по громкости и длительности тон с определенным интервалом увеличивает свою частоту на 100 Гц. Предполагалось, что изменение частоты одного из тонов не как обычно на 100 Гц, а, например, на 300 Гц будет активировать эксплицитный механизм научения. Это произойдет вследствие того, что исходя из сформировавшегося правила изменение на 300 Гц -- это ошибка прогноза, что неизбежно должно приводить к реакции нервной системы на эту ошибку с целью изменения правила. То есть в нервной системе будут происходить процессы изменения межнейронных весов для предсказания такого отклонения в рамках текущей актуальной задачи, заданной инструкцией.
Однако в серии мог оказаться стимул, который отклонялся от прогнозируемой закономерности по параметру, не связанному с инструкцией. Например, в этой же серии изменялась громкость одного стимула, а не частота, на которую указывала инструкция. С нашей точки зрения, такой стимул мог вызвать работу имплицитного механизма научения. То есть в нервной системе должно было происходить изменение имплицитного правила, согласно которому все звуки в серии имеют одну громкость. Последовательности состояли из двух групп стимулов, отличающихся между собой как модальностью, так и эмоциональной нагрузкой. Первый тип (80 последовательностей) -- звуки, в которых могли изменяться частота и громкость. Второй тип (80 последовательностей) -- фотографии лиц людей (Cohn-Kanade AU-Coded Facial Expression Database), в которых могли изменяться мимика, с той или иной степенью выраженности определенной эмоции, пол человека на фотографии, национальная принадлежность. Здесь основной эксплицитно задаваемой закономерностью было изменение мимики со все более четким выражением той или иной эмоции. Такие разные по модальности и типу стимулы были выбраны для оценки степени универсальности работы когнитивных механизмов предсказания событий. Также интересна была работа когнитивных механизмов больных шизофренией именно с точки зрения оценки эмоций на лицах людей. Все остальные изменения в последовательности рассматривались как «имплицитные» и не задавались в инструкции (см. рис. 1).
Рис. 1. Пример визуальной последовательности, содержащей девиантный стимул, позволяющий проверить взаимодействие двух систем прогнозирования (и «эксплицитно», и «имплицитно» девиантный стимул) -- изменение эмоции и национальности. Изображения из открытой базы Cohn-Kanade AU-Coded Expression Database
Всего каждому испытуемому предъявлялось 160 последовательностей (80 -- зрительных, 80 -- слуховых), состоящих из серий от 6 до 12 стимулов. Каждый стимул предъявлялся на период, составляющий случайное число: для звуков -- 30-100 мс, с задержкой 800-1300 мс, для фотографий -- 900-1300 мс.
Перед каждой последовательностью задавалась инструкция, в которой предлагалось считать все стимулы, в которых закономерно изменяется тот или иной параметр (эксплицитный), например громкость или частота (для звукового стимула) или эмоция (на фотографии). Все стимулы с точки зрения предсказания можно разделить на пять классов:
1) стимулы в начале предъявления (первые три), когда еще не сформировались никакие правила (не были использованы в дальнейшем анализе);
2) стимулы, у которых все параметры изменялись закономерно по сформированному правилу;
3) стимулы, у которых изменилось эксплицитное правило;
4) стимулы, у которых изменилось имплицитное правило;
5) стимулы, у которых изменились оба правила.
В конце предъявления серии предлагалось нажать на клавишу, соответствующую количеству стимулов, предъявляемых в последовательности по предлагаемому правилу, исключая все изменившиеся не по правилу. В процессе предъявления стимулов регистрировались вызванные потенциалы мозга, синхронизированные с началом предъявления стимулов.
Регистрация психофизиологических параметров велась на комплексной элек- трофизиологической установке, предназначенной для исследования и диагностики центральной нервной системы, включающей компьютерный электроэнцефалограф «Телепат-104П» (ООО «Потенциал», Россия) с полиграфическими каналами и персональный компьютер для стимуляции испытуемого. На базе психоневрологического диспасера (ПНД) № 6, где обследовались участники экспериментальной группы, электроэнцефалограмма (ЭЭГ) фиксировалась с помощью электроэнцефалографа «Мицар-202».
Регистрация ЭЭГ осуществлялась монополярно, с помощью неполяризую- щихся хлорсеребряных электродов от 19 активных энцефалографических отведений, установленных в соответствии с международной схемой 10-20 %, с фильтрацией от 0,16 до 70 Гц (голосовой фильтр 49-51 Гц). В качестве референта использовались закороченные (соединенные) электроды, установленные на мочках ушей.
Одновременно регистрировалась электроокулограмма, используемая в дальнейшем для удаления артефактов от движений глаз с помощью регрессионных уравнений, встроенных в программу WinEEG. Последовательности стимулов предъявлялись в программе ExperStim v.4.0, разработанной на базе лаборатории психофизиологии факультета психологии СПбГУ.
Вызванные потенциалы усреднялись шагами по 40 мс, в окне в 800 мс после стимула. Из усредненных потенциалов вычиталась базовая линия, подсчитанная как среднее за период от -200 мс до начала стимула.
Перед экспериментом измерялись некоторые параметры когнитивных функций и психического состояния испытуемых с помощью следующих методик: психологический когнитивный шизофрения
1) модификации методики «Фигуры Готтшальдта» на определение полезави- симости -- поленезависимости;
2) методики «Тест Струпа» для определения ригидного/гибкого когнитивного контроля [20], учитывались параметры сдвига по скорости и качеству выполнения;
3) методики оценки избирательности внимания и помехоустойчивости Мюнстерберга [20];
4) методики «Свободная сортировка объектов» Р. Гарднера в модификации В. А. Колги (аналитичность/синтетичность) [21];
5) шкалы негативной симптоматики SANS (N. Andersen) (только у участников экспериментальной группы).
Методы оценки когнитивных функций выбирались специально для рассмотрения баланса в работе имплицитного и эксплицитного механизмов. В этих методиках всегда есть целевой (эксплицитный) стимул, который теряется в шуме (имплицитных стимулах).
В эксперименте участвовали 46 испытуемых. Контрольную группу составили 28 условно здоровых испытуемых (14 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 19 до 54 лет. Средний возраст -- 28,47 лет, сигма -- 10,33 года.
Экспериментальную группу составили 18 больных шизофренией (11 мужчин и 7 женщин) в возрасте от 18 до 50 лет, средний возраст -- 30,44 лет, сигма -- 10,28 года, в процессе течения болезни у которых наблюдались параноидные приступы.
В группу не включались больные с клинически выраженным нейролептическим синдромом на момент исследования и синдромом поздней дискинезии.
Длительность заболеваний -- 7,5 лет, сигма -- 2,7 лет, общее количество госпитализаций -- 6,5 лет, сигма -- 3,45 года. В основном безработные люди или люди, не окончившие вузы по причине проблем со здоровьем. Фармакотерапию, которую принимают данные больные, можно условно разделить на четыре типа:
1) принимающие типичные нейролептики -- галоперидол, клопексол (5 человек, 27,8 %);
2) принимающие атипичные нейролептики -- рисполепт, инвега, азалептин (8 человек, 44,4 %);
3) принимающие комбинацию типичных и атипичных нейролептиков (2 человека, 11,1 %);
4) тип нейролептиков не установлен (3 человека, 16,7 %).
Анализ результатов
В процессе обработки мы сжали массив психологических данных, измеряющих когнитивные функции, с помощью факторного анализа. Факторный анализ (метод главных компонент с Varimax вращением) объяснил 67 % дисперсии с помощью трех факторов:
1) синтетичность (количество групп слов (Гарднер) -- 0,94, макс. слов 0,79);
2) избирательность внимания и поленезависимость (по Мюнстербергу -- 0,87, поленезависимость по методике Готтшальдта -- 0,80);
3) Струп-эффект (эффект по времени 0,76, по качеству -- 0,73).
Вычисленные факторные оценки для испытуемого по каждому из факторов использовались для дальнейших вычислений.
Рис. 2. Сравнение среднего уровня выраженности факторов когнитивных функций в контрольной и экспериментальной группах