Таким образом, выявлена способность аналогов АВТ снижать реабсорбцию натрия в почке млекопитающих. Натрийуретическое и выраженное пролонгированное антидиуретическое действие оказывают 1dАВТ и 1d1мкAВT. Натрийуретическое действие АВТ и аналогов сопровождается реабсорбцией воды наряду с увеличением диуреза. В основе этого явления лежит перераспределение реабсорбции внутри нефрона - уменьшение всасывания ионов в толстом восходящем отделе петли Генле и усиление реабсорбции осмотически свободной воды в собирательных трубках. Больший объем осмотически связанной воды, притекающей к месту увеличенной осмотической проницаемости, создает условия для возрастания реабсорбции осмотически свободной воды. Полученные результаты показывают, что соотношение между двумя эффектами АВТ и его аналогов определяется, по-видимому, степенью их сродства к V1- и V2-рецепторам. При селективной блокаде V1-рецепторов снижается натрийуретический ответ почки на инъекцию АВТ и 1dАВТ, изменение реабсорбции воды обусловлено влиянием пептидов на V2-рецепторы. Натрийуретическое действие АВТ и его аналогов отчасти опосредовано ПГЕ2 и не связано с секрецией атриопептида. Снижение экскреции осмотически свободной воды при действии АВТ и аналогов на почку включает участие цАМФ, а реабсорбции натрия - цГМФ.
Выводы
1. В экспериментах на ненаркотизированных самках крыс линии Вистар показано, что инъекция 5·10-11 М на 100 г массы тела 1-дезамино-аргинин-вазотоцина и 1-дезамино-1-монокарба-аргинин-вазотоцина резко увеличивает экскрецию ионов натрия почкой и повышает реабсорбцию осмотически свободной воды в собирательных трубках.
2. Антагонист V2-рецепторов (ОРС-31260, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Япония) устраняет влияние аргинин-вазотоцина и 1-дезамино-аргинин-вазотоцина, связанное с увеличением реабсорбции осмотически свободной воды, а антагонист V1-рецепторов (ОРС-21268, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Япония) инактивирует их натрийуретический эффект.
3. Выявлена корреляция между реабсорбцией осмотически свободной воды почкой крыс in vivo под влиянием исследованных пептидов (аргинин-вазопрессин, аргинин-вазотоцин, дезамино-D-аргинин-вазопрессин, 1-дезамино-аргинин-вазотоцин, 1-дезамино-1-монокарба-аргинин-вазотоцин, 1-дезамино-D-аргинин-вазотоцин и D-аргинин-вазотоцин) и расчетным значением энергии их взаимодействия с V2-рецептором.
4. Экскретируемая фракция осмотически активных веществ после инъекции 5·10-11 М на 100 г массы тела аргинин-вазотоцина возрастает с 2.6 ± 0.2 % до 11.9 ± 1.2 % (p<0.001). Повышение клиренса осмотически активных веществ коррелирует с увеличением реабсорбции осмотически свободной воды. В механизме этого явления лежит возрастание поступления жидкости в собирательные трубки из-за снижения реабсорбции ионов натрия в толстом восходящем отделе петли Генле.
5. Натрийурез, стимулированный 1-дезамино-аргинин-вазотоцином, коррелирует с повышением экскреции почкой цГМФ и простагландина Е2.
6. Введение крысам ингибитора циклооксигеназы диклофенака на фоне инъекции 1-дезамино-аргинин-вазотоцина приводит к уменьшению экскреции ионов натрия. Инъекция 5·10-11 М на 100 г массы тела 1-дезамино-аргинин-вазотоцина не вызывает изменения концентрации атриопептида в сыворотке крови.
7. Натрийуретическое действие 1-дезамино-1-монокарба-аргинин-вазотоцина и 1-дезамино-аргинин-вазотоцина в молярном исчислении более чем в 50000 раз эффективнее высокой дозы фуросемида.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Статьи в реферируемых журналах:
1. Наточин Ю.В., Буравкова Л.Б., Шахматова Е.И., Ларина И.М., Канашкина Т.А., Кротов В.П., Азьмуко А.А., Овчинников М.В., Григорьев А.И. Исследование влияния синтезированных аналогов вазотоцина на выделение воды и ионов почкой крыс и обезьян // ДАН. - 2006. - Т. 406. - № 3. - С. 407-410.
2. Канашкина Т.А., Кузнецова А.А., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Роль V1- и V2-рецепторов в механизме физиологического парадокса - увеличение реабсорбции осмотически свободной воды на фоне повышения диуреза // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92. - № 10. - С. 1228-1238.
Тезисы докладов:
1. Канашкина Т.А., Шахматова Е.И. Изучение влияния аналогов вазопрессина и вазотоцина на осморегулирующую функцию почки крыс // Всероссийская конференция молодых исследователей “Физиология и медицина”. - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 49.
2. Беспалова Ж.Д., Буравкова Л.Б., Доброхотов И.В., Канашкина Т.А., Ларина И.М., Овчинников М.В., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В., Григорьев А.И. Синтез и исследование влияния новых аналогов вазотоцина на осморегулирующую функцию почки млекопитающих // II Российский симпозиум по химии и биологии пептидов. - Санкт-Петербург. - 2005. - С. 20.
3. Канашкина Т.А. Изучение влияния аналога аргинин-вазотоцина на экскрецию ионов натрия и воды в почке крыс // Девятая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей “Человек и его здоровье”. - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 136-137.