Пациентам с ХОБЛ и частыми обострениями (2 и более среднетяжелых обострений в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) также рекомендуется назначение ИГКС в дополнение к ДДБД [85-88].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Длительное (>6 месяцев) лечение ИГКС и комбинациями ИГКС/ДДБА снижает частоту обострений ХОБЛ и улучшает качество жизни пациентов [84].
ИГКС могут применяться в составе либо двойной (ДДБА/ИГКС), либо тройной (ДДАХ/ДДБА/ИГКС) терапии. Тройная терапия изучалась в исследованиях, где добавление комбинации ИГКС/ДДБА к лечению тиотропия бромидом приводило к улучшению легочной функции, качества жизни и дополнительному уменьшению частоты обострений, особенно тяжелых [85-88]. Тем не менее, тройная терапия требует дополнительного изучения в более длительных исследованиях.
Пациентам с ХОБЛ с высоким риском обострений и без эозинофилии крови с одинаковой степенью доказательности рекомендуется назначать ДДАХ или ИГКС/ДДБА [1,89,90].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Основной ожидаемый эффект от назначения ИГКС больным ХОБЛ – снижение риска обострений. В этом отношении ИГКС/ДДБА не превосходят монотерапию ДДАХ (тиотропия бромидом) [89]. Недавно выполненные исследования показывают, что преимущество у комбинаций ИГКС/ДДБА перед бронходилататорами по влиянию на риск обострений имеется только у больных с эозинофилией крови [90].
Пациентам с ХОБЛ с сохранной функцией легких и отсутствием повторных обострений в анамнезе не рекомедуется использование ИГКС [84].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Терапия ИГКС и комбинациями ИГКС/ДДБА не влияет на скорость снижения ОФВ1 и на летальность при ХОБЛ [91-93].
С учетом риска серьезных нежелательных эффектов ИГКС при ХОБЛ не рекомендуется назначать в рамках стартовой терапии [84, 93-97].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Нежелательные эффекты ИГКС включают кандидоз полости рта и осиплость голоса. Имеются доказательства повышенного риска пневмонии, остеопороза и переломов при использовании ИГКС и комбинаций ИГКС/ДДБА. Риск пневмонии у больных ХОБЛ повышается при применении не только флутиказона, но и других ИГКС [8484]. Начало лечения ИГКС сопровождалось повышенным риском развития сахарного диабета у пациентов с респираторной патологией [98].
Рофлумиласт
Рофлумиласт подавляет связанную с ХОБЛ воспалительную реакцию посредством ингибирования фермента фосфодиэстеразы-4 и повышения внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата.
Рофлумиласт рекомендуется назначать пациентам с ХОБЛ с ОФВ1 < 50% от должного, с хроническим бронхитом и частыми обострениями, несмотря на применение ДДБД для уменьшения частоты среднетяжелых и тяжелых обострений [99,100].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Рофлумиласт не рекомендуется назначать для уменьшения симптомов ХОБЛ [99,100].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Рофлумиласт не является бронходилататором, хотя во время длительного лечения у пациентов, получающих салметерол или тиотропия бромид, рофлумиласт дополнительно увеличивает ОФВ1 на 50–80 мл [99,100].
Влияние рофлумиласта на качество жизни и симптомы выражено слабо. Препарат вызывает значимые нежелательные эффекты, типичными среди которых являются желудочно-кишечные нарушения и головная боль, а также снижение массы тела [100].
Пероральные глюкокортикостероиды
Рекомендуется избегать длительного лечения пероральными ГКС пациентов с ХОБЛ, поскольку такое лечение может ухудшить их отдаленный прогноз [101-103].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Хотя высокая доза пероральных ГКС (равная ≥30 мг перорального преднизолона в сутки) улучшает легочную функцию в ближайшей перспективе, данные о пользе длительного применения пероральных ГКС в низкой или средней и высоких дозах отсутствуют при достоверном повышаении риска НЯ [101]. Однако этот факт не препятствует назначению при обострениях курса пероральных ГКС.
Пероральные ГКС вызывают ряд серьезных нежелательных эффектов; одним из самых важных применительно к ХОБЛ является стероидная миопатия, симптомами которой являются мышечная слабость, снижение физической активности и дыхательная недостаточность у пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ [1033].
Теофиллин
Относительно точного механизма действия теофиллина сохраняются разногласия, но этот препарат обладает и бронходилатационной, и противовоспалительной активностью. Теофиллин значимо улучшает легочную функцию при ХОБЛ и, возможно, улучшает функцию дыхательной мускулатуры, но при этом повышает риск НЯ [104]. Есть данные о том, что низкие дозы теофиллина (100 мг 2 р/сут) статистически значимо уменьшают частоту обострений ХОБЛ [105].
Теофиллин рекомендуется для лечения ХОБЛ в качестве дополнительной терапии у пациентов с тяжелыми симптомами [104-107].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Влияние теофиллина на легочную функцию и симптомы при ХОБЛ менее выражено, чем у ДДБА формотерола и салметерола [107].
Точная продолжительность действия теофиллина, в том числе современных препаратов с медленным высвобождением, при ХОБЛ неизвестна.
При назначении теофиллина рекомендуется контролировать его концентрацию в крови и корректировать в зависимости от полученных результатов дозу препарата [104].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Фармакокинетика теофиллина характеризуется межиндивидуальными различиями и тенденцией к лекарственным взаимодействиям. Теофиллин имеет узкий терапевтический диапазон концентраций и способен приводить к явлениям токсичности. Наиболее распространенные НЯ включают раздражение желудка, тошноту, рвоту, диарею, повышенный диурез, признаки стимуляции центральной нервной системы (головная боль, нервозность, тревожность, ажитация) и нарушения ритма сердца.
Антибактериальные препараты
Назначение макролидов (азитромицина) в режиме длительной терапии рекомендуется больным ХОБЛ с бронхоэктазами и частыми гнойными обострениями [108,109].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Недавно проведенный метаанализ показал, что длительное лечение макролидами (эритромицин, кларитромицин и азитромицин) в 6 исследованиях продолжительностью от 3 до 12 месяцев приводило к уменьшению частоты обострений ХОБЛ на 37% по сравнению с плацебо. Дополнительно на 21% сократились случаи госпитализации [108,109]. Широкое использование макролидов ограничивается риском роста резистентности к ним бактерий и побочными эффектами (снижение слуха, кардиотоксичность) [108].
Мукоактивные препараты
Эта группа включает несколько веществ с разными механизмами действия. Регулярное использование муколитиков при ХОБЛ изучали в нескольких исследованиях, в которых были получены противоречивые результаты [1100,111].
Назначение N-ацетилцистеина и карбоцистеина рекомендуется больным ХОБЛ при бронхитическом фенотипе и частых обострениях, особенно если не проводится терапия ИГКС [110].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: N-ацетицистеин и карбоцистеин способны проявлять антиоксидантные свойства и могут уменьшать число обострений, но они не улучшают легочную функцию и качество жизни у больных ХОБЛ.
Рекомендуется обучать пациентов с ХОБЛ правильному применению ингаляторов в начале лечения и затем контролировать их применение во время последующих визитов [112].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Значительная часть пациентов допускают ошибки при использовании ингаляторов. При использовании дозированного порошкового ингалятора (ДПИ) не требуется координация между нажатием на кнопку и вдохом, но для создания достаточного инспираторного потока необходимо достаточное инспираторное усилие. При использовании дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) не требуется создавать высокий инспираторный поток, но пациент должен уметь координировать активацию ингалятора с началом вдоха.
Рекомендуется использование спейсеров при назначении ДАИ для устранения проблемы координации и уменьшения депозиции препарата в верхних дыхательных путях [1133].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)
У пациентов с тяжелой ХОБЛ рекомендуется отдавать предпочтение ДАИ (в т.ч. со спейсером) или жидкостному ингалятору [114,115].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Данная рекомендация обусловлена тем, что у пациентов с тяжелой ХОБЛ при использовании ДПИ инспираторный поток не всегда оказывается достаточным [114].
Основные принципы выбора правильного ингалятора описаны в приложении Г7 [115].
Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется реализация немедикаментозных мер, назначение короткодействующего бронхолитика для использования по потребности, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, лечение сопутствующих заболеваний [116,117].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)
Комментарии: К немедикаментозным мерам относятся отказ от курения, обучение техники ингаляций и основам самоконтроля, вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции, побуждение к физической активности, оценка необходимости длительной кислородотерапии (ДКТ) и неинвазивной вентиляции легких (НВЛ)
Всем пациентам с ХОБЛ рекомендуется назначение ДДБД – комбинации ДДАХ/ДДБА или одного из этих препаратов в режиме монотерапии (приложение Б) [118,119].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
При наличии у пациента выраженных симптомов (mMRC ≥2 или САТ≥10) рекомендуется назначение комбинации ДДАХ/ДДБА сразу после установления диагноза ХОБЛ [73,120,121].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Большинство пациентов с ХОБЛ обращаются к врачу с выраженными симптомами – одышкой и снижением толерантности физических нагрузок. Назначение комбинации ДДАХ/ДДБА позволяет благодаря максимальной бронходилатации облегчить одышку, увеличить переносимость физических нагрузок и улучшить качество жизни пациентов.
Стартовая монотерапия одним бронхолитиком длительного действия (ДДАХ или ДДБА) рекомендуется пациентам с невыраженными симптомами (mMRC<2 или САТ<10), а также при наличии противопоказаний к одному из компонентов комбинации [58].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)
Комментарии: Преимущество ДДАХ заключается в более выраженном влиянии на риск обострений.
При сохранении симптомов (одышки и сниженной переносимости нагрузок) на фоне монотерапии одним ДДБД рекомендуется усиление бронхолитической терапии – перевод на комбинацию ДДАХ/ДДБА (приложение Б) [120,121].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Назначение комбинации ДДАХ/ДДБА вместо монотерапии также рекомендуется при повторных обострениях (2 и более среднетяжелых обострений в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) у пациентов без указаний на БА и без эозинофилии крови (приложение Б) [122].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Комбинация ДДАХ/ДДБА гликопиррония бромид/индакатерол в исследовании FLAME уменьшала риск среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ более эффективно, чем комбинация ИГКС/ДДБА (флутиказон/салметерол) у больных ХОБЛ с ОФВ1 25–60% от должного и отсутствием высокой эозинофилии крови.
Если повторные обострения у пациента с ХОБЛ и БА или с эозинофилией крови возникают при терапии одним ДДБД, то пациенту рекомендуется назначение ДДБА/ИГКС (приложение Б) [123].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: Критерием эозинофилии крови является содержание эозинофилов в крови (вне обострения) > 300 клеток в 1 мкл.
Если повторные обострения у больных ХОБЛ с БА или эозинофилией возникают при терапии комбинацией ДДАХ/ДДБА, то пациенту рекомендуется добавление ИГКС (приложение Б) [124,125].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: К тройной терапии пациент может прийти и при недостаточной эффективности терапии ИГКС/ДДБА, когда к лечению добавляется ДДАХ.
Тройная терапия ДДАХ/ДДБА/ИГКС в настоящее время может проводиться двумя способами: 1) с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС; 2) с использованием фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Выбор между этими способами зависит от исходной терапии, комплайнса к различным ингаляторам и доступности препаратов.
При возникновении повторных обострений на терапии комбинацией ДДАХ/ДДБА у пациента без БА и эозинофилии или рецидиве обострений на тройной терапии (ДДАХ/ДДБА/ИГКС), рекомендуется уточнить фенотип ХОБЛ и назначить фенотип-специфическую терапию (рофлумиласт, N-ацетилцистеин, азитромицин и др. – приложение Б) [109,111,126] .
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Объем бронходилатационной терапии не рекомендуется уменьшать (в отсутствие НЯ) даже в случае максимального облегчения симптомов [1].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –2)
Комментарии: Это связано с тем, что ХОБЛ является прогрессирующим заболеванием, поэтому полная нормализация функциональных показателей легких невозможна
У больных ХОБЛ без повторных обострений и с сохранной функцией легких (ОФВ1 > 50% от должного) рекомендуется полная отмена ИГКС при условии назначения ДДБД [1288].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)
Комментарии: Если по мнению врача пациент не нуждается в продолжении лечения ИГКС, или возникли НЯ от такой терапии, то ИГКС могут быть отменены без увеличения риска обострений [128].
У пациентов с ОФВ1 < 50% от должного, получающих тройную терапию, рекомендуется постепенная отмена ИГКС со ступенчатым уменьшением его дозы в течение 3 месяцев [129].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств –3)
Комментарии: Значение ОФВ1<50% ранее считалось фактором риска частых обострений ХОБЛ и рассматривалось как показание к назначению комбинации ИГКС/ДДБА. В настоящее время такой подход не рекомендуется, поскольку он приводит к нежелательным эффектам и неоправданным затратам [127], хотя в реальной практике ИГКС и комбинации ИГКС/ДДБА назначаются неоправданно часто.